Le programme de recherche canadien sur la SLA est encouragé par l’élan continu de la recherche sur la SLA à un moment où le soutien à celle-ci est plus important que jamais. Découvrez les progrès réalisés par les chercheurs concernant la mise au point de nouvelles stratégies de traitement, la compréhension de l’efficacité du riluzole dans le monde réel et la façon dont la SLA se développe et progresse dans l’organisme.
Des preuves concrètes offrent de nouvelles perspectives sur l’efficacité du riluzole dans le traitement de la SLA
De nouvelles données suggèrent que le traitement au riluzole pourrait prolonger la survie des personnes vivant avec la SLA de 6 à 19 mois, une durée beaucoup plus longue que les 2 à 3 mois rapportés dans les essais cliniques passés.
En 2000, Santé Canada a approuvé le riluzole pour le traitement de la SLA. Le mécanisme exact par lequel ce médicament fonctionne est encore inconnu, mais les chercheurs pensent qu’il pourrait réduire non seulement les dommages causés aux motoneurones par un signal excitateur spécifique transmis au cerveau, mais également la pathologie TDP-43 observée dans presque tous les cas de SLA.
Au sein de la communauté scientifique, les essais cliniques sont considérés comme la référence standard pour déterminer si un médicament est sûr et efficace. La sélection des participants admissibles à un essai clinique fait souvent l’objet de critères stricts. Bien que ce processus soit nécessaire pour évaluer correctement un médicament, il peut aussi limiter l’applicabilité des résultats à une population élargie de patients.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé des preuves du monde réel, également connues sous le nom d’études de population, pour déterminer la mesure dans laquelle le riluzole fonctionne chez un plus grand nombre de personnes atteintes de la SLA, ce que des essais cliniques antérieurs n’ont pu établir. Les chercheurs ont identifié 15 études de population qui comparaient des groupes de personnes traitées au riluzole à d’autres qui ne l’étaient pas. Dans l’ensemble, les données ont démontré que le riluzole peut contribuer à prolonger la survie de 6 à 19 mois.
Les chercheurs notent que ces preuves du monde réel fournissent des indications supplémentaires sur les avantages de l’utilisation précoce et de l’efficacité à long terme du riluzole. Ces données positives devraient aider à orienter les décisions relatives au traitement des personnes vivant avec la SLA, ainsi qu’à influencer les politiques de couverture des médicaments et les voies de remboursement.
Le microbiome intestinal peut influencer la gravité de la maladie chez les personnes atteintes d’une forme génétique de la SLA
Une nouvelle étude confirme que les bactéries de l’intestin peuvent influencer l’apparition et la progression de la maladie chez les personnes porteuses de mutations géniques C9ORF72, la forme génétique la plus courante de la SLA.
Le microbiome intestinal est la collection naturelle de micro-organismes (bactéries, virus, champignons, etc.) qui vivent dans le tube digestif. Le microbiome intestinal joue un rôle important dans l’absorption des nutriments et des minéraux ainsi que dans la santé générale de l’intestin. Récemment, cependant, de plus en plus de preuves suggèrent que le microbiome intestinal peut également influer sur la susceptibilité d’une personne aux maladies, y compris celles du cerveau.
En étudiant des souris présentant des niveaux réduits de C9ORF72, des chercheurs de l’université de Harvard ont découvert que l’environnement dans lequel elles ont été élevées peut modifier la composition du microbiome de leur intestin, ce qui peut à son tour affecter les niveaux d’inflammation dans le cerveau et la survie globale. L’ étude, récemment publiée dans la revue Nature, suggère que la réduction des niveaux de bactéries favorisant l’inflammation peut s’avérer protectrice et réduire la gravité de la maladie.
L’identification des facteurs environnementaux qui peuvent potentiellement retarder l’apparition ou modifier le cours de la SLA est d’un grand intérêt pour la communauté scientifique. Les chercheurs notent qu’une prochaine étape importante consistera à identifier les personnes porteuses de mutations géniques C9ORF72 et à déterminer si le microbiome intestinal est différent chez celles qui développent ou non la SLA et celles qui ne la développent pas.
Un médicament contre le diabète montre des signes précurseurs prometteurs dans le traitement de la SLA liée aux mutations C9ORF72
Les scientifiques ont montré chez la souris qu’un médicament courant contre le diabète, appelé métformine, peut réduire les niveaux de protéines toxiques spécifiques qui auraient un effet sur l’apparition et la progression de la SLA liée aux mutations C9ORF72.
Au sein des cellules, ces mutations conduisent à la production de protéines destructrices appelées DPR. Celles-ci ont tendance à se fusionner à l’intérieur des cellules et à s’accumuler dans le système nerveux central des patients atteints de cette forme génétique de la maladie.
L’étude sur des souris porteuses d’un gène C9ORF72 mutant traitées avec de la métformine a révélé des niveaux réduits de ces protéines DPR toxiques. Ces souris ont présenté des améliorations comportementales et motrices, contrairement à celles n’ayant pas reçu le médicament, en plus d’une réduction de l’inflammation dans le cerveau et d’une prolongation de la survie des motoneurones.
L’étape suivante consiste à confirmer si les résultats positifs de ces études peuvent être reproduits chez l’homme. Un essai clinique de phase 2 à petite échelle est en cours à l’Université de Floride pour déterminer si la métformine est sûre pour les patients atteints d’une SLA associée à un gène C9ORF72 mutant et si le médicament peut abaisser les niveaux de protéine DPR chez l’homme. S’il s’avère efficace, les chercheurs prévoient le tester au sein d’un essai plus vaste contrôlé par placebo.
Recherche exploratoire sur une approche de silençage génique pour traiter la SLA liée au gène SOD1
Les résultats préliminaires suggèrent qu’une nouvelle technique de silençage génique pourrait être utilisée comme traitement potentiel d’une forme familiale de la SLA découlant de mutations du gène SOD1.
Environ 20 % des cas de SLA héréditaires ainsi qu’un faible pourcentage de cas sporadiques provoquent des mutations du gène SOD1. On pense que des mutations entraînent le repliement de la protéine SOD1 en une forme 3D erronée, un processus appelé « mauvais repliement », qui peut lui faire acquérir une fonction toxique dans les motoneurones.
Dans une étude de validation récemment publiée dans le New England Journal of Medicine, les chercheurs ont développé un élément, appelé micro-ARN, qui se lie à l’ARNm SOD1 (le schéma utilisé pour créer la protéine SOD1 dans les cellules) et empêche ainsi la formation de la protéine toxique dans un processus connu sous le nom de « silençage ». La théorie sous-jacente à cette approche est que si les chercheurs peuvent réduire les niveaux de la protéine toxique SOD1 dans l’organisme, ils pourraient réussir à ralentir ou même à stopper la progression de la SLA.
Dans le cadre de l’étude, deux patients vivant avec la SLA ont reçu une dose unique de micro-ARN administrée directement dans le liquide rachidien par une injection intrathécale. Le micro-ARN a été fixé à un virus inoffensif pour s’assurer qu’il soit directement transmis aux cellules dans lesquelles il pourrait empêcher la production de la protéine SOD1. Les résultats ont prouvé que le micro-ARN était capable de réduire les niveaux de SOD1 dans les tissus de la moelle épinière.
D’autres méthodes visant à réduire les niveaux de SOD1 dans l’organisme sont actuellement à l’étude dans le cadre d’essais cliniques en phase avancée et s’avèrent prometteuses. Toutefois, l’un des avantages de la méthode décrite précédemment est qu’une seule dose de micro-ARN peut avoir des effets durables, alors que des doses répétées sont souvent nécessaires avec d’autres approches. Les chercheurs sont encouragés par ces résultats préliminaires, notant que la prochaine étape consiste à tester l’efficacité du micro-ARN dans un essai clinique plus large sur des participants présentant des mutations de la protéine SOD1.
Le rôle de la protéine POM121 dans le transport nucléocytoplasmique modifié dans les cas de SLA liés à la protéine C9ORF72
De nouvelles recherches permettent de comprendre un mécanisme à l’origine de la perturbation du transport nucléocytoplasmique (TNC) observée dans la forme de SLA liée à la protéine C9ORF72.
Le TNC implique l’échange de substances entre deux compartiments importants de la cellule, le noyau et le cytoplasme, et est crucial pour la survie des cellules. Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que le TNC cellulaire est affecté à la suite de mutations du gène C9ORF72. Le mécanisme responsable de cette perturbation reste cependant inconnu.
Une nouvelle étude publiée dans le journal Neuron a révélé que la perturbation du TNC pourrait être liée à une protéine spécifique appelée POM121. Grâce à une technologie de pointe à haute résolution, les chercheurs ont pu visualiser en laboratoire le noyau des neurones dérivés de cellules souches. Ils ont découvert que les mutations du gène C9ORF72 entraînaient une réduction des niveaux de POM121, qui à son tour affectait les niveaux de sept autres protéines jouant un rôle important dans le TNC cellulaire.
Les chercheurs ont effectué des analyses supplémentaires pour déterminer la raison de la baisse des niveaux de POM121. Des études antérieures montrent que des mutations du gène C9ORF72 peuvent contribuer à réduire les niveaux de la protéine C9ORF72 ainsi qu’à produire deux substances toxiques – les ARN répétés et les protéines DPR. Les chercheurs ont découvert que seules les molécules d’ARN répétés entraînaient une réduction des niveaux de POM121.
Dans l’ensemble, les données suggèrent que les ARN répétés produits par les mutations du gène C9ORF72 pourraient jouer un rôle précoce dans le dysfonctionnement cellulaire qui conduit à la SLA. Il s’agit là d’une autre pièce importante du casse-tête qui aidera les chercheurs à mieux comprendre les voies biologiques responsables de cette maladie, un facteur essentiel dans le développement de traitements efficaces.
L’équipe de recherche de SLA Canada vous informe des dernières nouvelles sur les progrès de la recherche sur la SLA et résume régulièrement les découvertes les plus importantes réalisées tout au long de l’année.
Remarque : sachant que vous pourriez être intéressés par les documents originaux, nous avons inclus des liens vers les publications. Bien que les résumés sont toujours disponibles, de nombreuses revues sont accessibles par abonnement et, dans certains cas, les articles complets ne sont consultables qu’à un coût.