Partout dans le monde, les chercheurs dans le domaine de la SLA continuent d’ajouter aux travaux existants en faisant de nouvelles découvertes dans l’espoir de concrétiser un avenir sans SLA. Dans la mise à jour sur la recherche de mars 2022, vous découvrirez les progrès réalisés dans la compréhension des facteurs de risque de la SLA, une nouvelle plateforme conçue pour accélérer la recherche translationnelle sur la SLA au Canada et ailleurs, les progrès réalisés dans la mise au point d’un outil spécifique à la SLA pour mesurer la qualité de vie en lien avec la santé, et une technique à haute résolution qui a permis aux chercheurs de visualiser pour la première fois des agrégats de TDP-43 chez l’humain.
Nous avons récemment élaboré un glossaire de la recherche qui contient une liste de définitions et de termes scientifiques et médicaux relatifs à la SLA. Le glossaire a été créé pour favoriser le partage des connaissances en clarifiant la terminologie avec laquelle nos lecteurs ne sont peut-être pas familiers. Cliquez ici pour télécharger un exemplaire.
Un nouveau regard sur la façon dont un facteur de risque génétique de la SLA peut contribuer à la maladie
Deux équipes indépendantes de chercheurs ont découvert comment le dysfonctionnement de la protéine TDP-43, une caractéristique commune à plus de 97 % des cas de SLA, peut être lié à l’un des facteurs de risque génétique les plus forts pour la SLA, un gène appelé UNC13A.
L’une des principales fonctions de TDP-43 dans les cellules est le traitement des molécules appelées ARN messager (ARNm), qui servent de plan génétique pour la fabrication des protéines. Lorsque la protéine TDP-43 passe du noyau (où elle se trouve normalement) au cytoplasme, ce qui est une caractéristique de la SLA, elle n’est plus en mesure de remplir efficacement sa fonction normale. Des chercheurs ont découvert que lorsque le niveau de TDP-43 dans le noyau diminue, les molécules d’ARNm de plusieurs gènes différents sont altérées. Cependant, la façon dont ces changements contribuent exactement à la maladie restait largement méconnue.
Dans deux études (1,2), les chercheurs ont démontré que l’un des gènes les plus affectés par le dysfonctionnement de la protéine TDP-43 est UNC13A. La protéine créée à partir du gène UNC13A est connue pour jouer un rôle dans la fonction synaptique, là où les neurones communiquent entre eux, et il a été démontré que les variations de ce gène sont un facteur de risque de SLA. Les modifications observées de l’ARNm de l’UNC13A résultant du dysfonctionnement de la protéine TDP-43 entraînent une diminution de la production de la protéine normale dans les cellules, ce qui pourrait avoir un effet négatif sur la fonction neuronale. De plus, les chercheurs ont découvert que lorsque les variations du gène UNC13A liées à un plus grand risque de SLA sont présentes, cela aggraverait les effets néfastes du dysfonctionnement de TDP-43 sur l’ARNm UNC13A et pourrait expliquer le risque accru de la maladie.
Grâce à ces travaux, les chercheurs ont identifié un lien fonctionnel direct entre l’un des facteurs de risque génétique les plus importants pour la SLA et le dysfonctionnement de TDP-43. Des résultats précédents (3,4) indiquent un schéma d’événements semblable pour un autre gène lié à la SLA, appelé STMN2. Les chercheurs espèrent que les méthodes visant à rétablir la fonction normale des gènes affectés par le dysfonctionnement de la protéine TDP-43, comme UNC13A et STMN2, constituent de nouvelles voies prometteuses à explorer pour le développement de biomarqueurs et de traitements.
Lancement de CAPTURE ALS : la plateforme d’analyse exhaustive visant à comprendre, à réparer et à éliminer la SLA
L’équipe derrière CAPTURE ALS (Comprehensive Analysis Platform To Understand, Remedy, and Eliminate) a récemment publié un article détaillant l’infrastructure, les procédures opérationnelles et la vision à long terme de la plateforme, qui est conçue pour faciliter et accélérer la recherche translationnelle sur la SLA au Canada et ailleurs dans le monde.
Il est essentiel de comprendre pourquoi la SLA est différente chez chaque personne (l’hétérogénéité clinique) pour traiter efficacement la maladie. La possibilité de définir les facteurs cliniques, génétiques et biologiques uniques en jeu pour chaque personne vivant avec la SLA accélérerait à coup sûr le développement de biomarqueurs et de traitements efficaces. CAPTURE ALS, une plateforme canadienne conçue pour unir les patients, les médecins et les chercheurs dans l’étude de la SLA, fournira les systèmes et les outils nécessaires à la collecte, au stockage et à l’analyse de quantités substantielles d’informations sur la SLA, ce qui permettra aux chercheurs de créer l’image biologique la plus complète à ce jour des personnes atteintes de la SLA.
La plateforme CAPTURE ALS sera initialement lancée dans quatre centres de recherche canadiens sur la SLA (Université de Toronto, Université McGill, Université de l’Alberta et Université Laval). Le protocole prévoit quatre visites d’étude à 0, 4, 8 et 12 mois. Lors de chaque visite, un examen neurologique complet, un score ALSFRS-R, un panel cognitif, une analyse de la parole et un scanner de neuro-imagerie seront effectués. Du sang sera également prélevé, avec la possibilité de donner du liquide céphalo-rachidien (LCR).
La phase 1 du projet, qui comprend le recrutement des 100 premières personnes atteintes de SLA (et de maladies apparentées) et de 25 témoins en bonne santé, devrait être lancée en mars 2022 et a été rendue possible grâce au soutien financier de Brain Canada par le biais du Fonds canadien de recherche sur le cerveau (FCRC), et de la Société canadienne de la SLA, Alnylam Pharmaceuticals et Regeneron. La Fondation des Flames de Calgary a également versé 240 000 $ supplémentaires en décembre 2021 pour permettre à 20 autres personnes atteintes de SLA de participer. Dans la phase 2, l’équipe espère accroître la taille et la portée du projet en l’étendant à d’autres centres et en recueillant davantage d’informations, comme des données sur l’électrodiagnostic et les dispositifs portables.
L’ensemble des données recueillies par la plateforme CAPTURE ALS contribueront à l’effort mondial d’identification des sous-types uniques de SLA, à l’amélioration du développement de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques, et à l’élaboration de stratégies de médecine personnalisée pour l’avenir. Pour en savoir plus, visitez le site Web CAPTURE ALS.
Des agrégats de TDP-43 provenant du cerveau humain visualisés pour la première fois
Une équipe de chercheurs a déterminé la structure d’agrégats de TDP-43 obtenus à partir de dons de cerveaux de deux patients atteints de SLA et de démence fronto-temporale (DFT).
L’une des caractéristiques de la SLA est la formation d’agrégats anormaux, ou amas, de la protéine TDP-43 dans les motoneurones. Des agrégats de TDP-43 sont également observés dans la DFT, une maladie apparentée qui touche environ 15 % des personnes atteintes de SLA, certains symptômes cognitifs pouvant être détectés chez 50 % d’entre elles. Jusqu’à récemment, la structure exacte de ces agrégats de TDP-43 potentiellement toxiques était inconnue, ce qui a entravé les efforts de la communauté scientifique pour développer des outils diagnostiques ou thérapeutiques liés à cette protéine.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé une technique à haute résolution appelée cryo-microscopie électronique pour visualiser la structure détaillée de ces agrégats. La forme unique identifiée a révélé des zones de liaison inconnues jusqu’ici, qui peuvent être utilisées par les chercheurs pour identifier de nouveaux composés susceptibles de servir de futurs traitements La structure observée a également fourni des indices selon lesquels un mécanisme de type prion pourrait contribuer à la progression de la SLA, les agrégats de TDP-43 dans une région du cerveau entraînant la formation d’autres agrégats dans les régions voisines.
La TDP-43 étant un marqueur essentiel de presque tous les cas de SLA, les informations structurelles obtenues dans le cadre de cette étude serviront de base à de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement de la maladie. De plus, ces travaux permettront aux chercheurs de modéliser plus précisément l’agrégation de la TDP-43 humaine en laboratoire, ce qui est essentiel pour améliorer notre compréhension des voies moléculaires sous-jacente à la SLA et à la DFT.
Un outil pour mesurer la qualité de vie liée à la santé propre à la SLA
Il est essentiel de pouvoir évaluer la qualité de vie liée à la santé, car celle-ci peut fournir aux cliniciens une mesure quantitative pour comprendre l’impact de la SLA et de son traitement, comparer différentes interventions thérapeutiques, prédire les résultats et intégrer le point de vue des patients dans l’évaluation des plans de soins.
Actuellement, aucun outil d’évaluation disponible n’a été créé en collaboration avec les Canadiens vivant avec la SLA pour tenir suffisamment compte de leurs besoins et préférences. Les outils génériques peuvent ne pas saisir les aspects importants de maladies spécifiques et se concentrent souvent sur les facteurs physiques plutôt que de chercher à savoir si les plans de soins répondent aux objectifs de la personne.
Dans cette étude, les chercheurs décrivent les progrès réalisés dans le développement d’une échelle de qualité de vie liée à la SLA fondée sur les préférences (échelle PB-ALS HRQL). Grâce à l’apport de Canadiens vivant avec la SLA, l’équipe présente une échelle composée de huit éléments identifiés comme étant importants pour la communauté des patients, à savoir les loisirs et la détente, la mobilité, les interactions et les relations interpersonnelles, l’alimentation et la déglutition, la manipulation d’objets, la communication/parole, la conduite des activités courantes et l’humeur.
L’objectif ultime de ce travail est de fournir à la communauté de la SLA un outil capable de mesurer l’état de santé global d’une manière qui tienne compte des préférences des patients. Cela permettra d’aider les cliniciens à développer et à adapter des plans de soins qui maximisent le fonctionnement et l’indépendance, gèrent les symptômes et répondent aux besoins des Canadiens vivant avec la SLA. La prochaine étape de ces travaux, qui sont soutenus par une subvention de projet 2018 de la Société canadienne de la SLA, consiste à traduire l’échelle PB-ALS HRQL en français et à développer un algorithme de notation qui pondère chaque domaine en fonction de la préférence du patient.
Exploration plus approfondie des facteurs de risque potentiels de la SLA
Des analyses à grande échelle d’ensembles complets d’ADN, ou génomes, de personnes atteintes de SLA, ont révélé des facteurs de risque génétiques et environnementaux potentiels pour la maladie.
L’ADN contient le code maître des instructions génétiques qui supervisent la production des protéines, qui sont les moteurs de la cellule. Les incidences environnementales peuvent apporter des modifications à notre ADN qui affectent la façon dont nos gènes sont exprimés. À titre d’exemple, le stress environnemental peut laisser des traces à des endroits spécifiques de l’ADN par un processus appelé méthylation. Ce processus modifie les instructions génétiques, ce qui modifie en retour la quantité de protéines produites et, finalement, peut influencer toute une série de processus différents dans l’organisme.
Grâce aux technologies avancées actuelles, les scientifiques peuvent voir les endroits où se produit la méthylation de l’ADN à partir d’échantillons de sang. Dans une récente étude, à laquelle ont participé 76 chercheurs de 16 pays différents, dont le Canada, des échantillons de sang de 6 736 personnes atteintes de SLA et de 2 943 témoins en bonne santé ont été analysés. Les chercheurs ont identifié 42 gènes dont le profil de méthylation était différent chez les personnes atteintes de SLA par rapport aux témoins. Ces gènes étaient liés à des voies cellulaires engagées dans le métabolisme, la biosynthèse du cholestérol et l’immunité.
D’autres analyses ont révélé que le cholestérol à lipoprotéines de haute densité, l’indice de masse corporelle, la proportion de globules blancs et la consommation d’alcool pouvaient être des facteurs de risque de SLA. Les chercheurs ont découvert que la biosynthèse du cholestérol était la plus fortement liée à la maladie. Un résultat semblable a été obtenu dans une autre étude, qui a analysé les génomes de 29 612 personnes atteintes de SLA et de 122 656 témoins, où les chercheurs ont également noté un lien entre un taux de cholestérol élevé et la SLA.
Les chercheurs ont souligné que les résultats obtenus dans le cadre de cette étude ne permettent pas d’expliquer les causes de la SLA, qui sont probablement influencées par une interaction complexe de facteurs de risque génétiques, environnementaux et liés au mode de vie, et qu’il convient d’être prudent avant de conclure que les facteurs identifiés représentent des facteurs de risque majeurs pour la maladie. Cependant, les voies identifiées peuvent aider à découvrir des mécanismes liés à la maladie qui pourraient être ciblés et modifiés pour aider à ralentir voire même arrêter la progression de la SLA.
Pour vous présenter les dernières nouvelles concernant les progrès réalisés en matière de recherche sur la SLA, l’équipe de recherche de la Société canadienne de la SLA résume régulièrement les découvertes les plus importantes ayant eu lieu tout au long de l’année.
Remarque : Nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.