Une association médicamenteuse prometteuse peut-elle s’attaquer à un des attributs biologiques caractéristiques de la SLA?

Toutes les cellules du corps produisent des protéines, mais elles font parfois des erreurs, ce qui produit des protéines qui ont la mauvaise forme. Dans un organisme sain, il existe des mécanismes de protection à l’intérieur des cellules qui s’occupent des protéines mal formées pour qu’elles ne causent pas de problèmes. Toutefois, lorsque ces mécanismes font défaillance, les protéines défectueuses peuvent s’accumuler et s’agréger, et les cellules ont de la difficulté à fonctionner correctement. L’accumulation de protéines mal repliées dans les motoneurones est une caractéristique commune à la SLA familiale et à la SLA sporadique. La SLA se développe habituellement au fil du temps, touchant la plupart du temps des personnes âgées de 40 à 60 ans. Une hypothèse pour expliquer la cause de cette maladie est que les motoneurones possèdent initialement des mécanismes de protection, mais à un certain moment, ces mécanismes ne sont plus capables de répondre à la demande.

Depuis de nombreuses années, des chercheurs dans le domaine de la SLA étudient ces mécanismes de protection. Ils savent aujourd’hui que des protéines protectrices appelées protéines de choc thermique s’occupent des protéines récalcitrantes dans les cellules. Pendant le processus de fabrication des protéines à l’intérieur de la cellule, les protéines de choc thermique s’y collent pour les protéger. Comme les chaperons aux danses scolaires qui amènent les élèves désobéissants au bureau du directeur pour qu’ils soient renvoyés à la maison, lorsque les protéines de choc thermique détectent des protéines nouvellement produites qui n’ont pas la bonne forme, elles les transportent dans une autre partie de la cellule pour qu’elles soient réparées de façon à ce qu’elles fonctionnent correctement ou qu’elles soient détruites et éjectées de la cellule.

Des chercheurs ont découvert des médicaments appelés inducteurs des protéines de choc thermique (inducteurs des PCT) qui peuvent accroître la production des protéines de choc thermique. Cependant, leur efficacité est pour l’instant limitée : « Les cellules motoneuronales stressées ne sont déjà pas très bonnes pour accroître la production des protéines de choc thermique, et ce déficit s’accentue à mesure que la maladie progresse », explique la D^re Heather Durham, neuroscientifique à l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal (le Neuro). « Un autre problème est que certains inducteurs des PCT sont trop toxiques, en partie parce qu’ils activent constamment la réponse au choc thermique. »

La D^re Heather Durham et ses collègues du Neuro étudient les protéines de choc thermique pour trouver des façons d’obtenir une réponse idéale au choc thermique dans les motoneurones. Ils ont découvert comment améliorer l’effet d’un inducteur des PCT moins toxique dans les neurones de souris en culture tissulaire en le mélangeant à un autre médicament appelé inhibiteur des histone désacétylases (HDAC). « Nous avons découvert qu’en mélangeant ces deux médicaments, nous pouvions augmenter considérablement la production des protéines de choc thermique », affirme la D^re Durham. Un inhibiteur des HDAC est un médicament qui permet de relâcher la tension de l’ADN pour faciliter le processus de fabrication des protéines.

La D^re Durham et trois de ses collègues ont récemment reçu une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada au montant de 1,74 million $ sur quatre ans pour déterminer si un inhibiteur des HDAC prometteur jumelé aux inducteurs des PCT permettra de maintenir une réponse efficace au choc thermique dans les motoneurones. L’équipe est enthousiaste à l’idée de collaborer, à l’étape translationnelle du continuum de la recherche, avec les sociétés pharmaceutiques qui fabriquent ces médicaments.

Dans l’ensemble, les chercheurs se pencheront sur trois domaines d’étude :

1. Trouver un inhibiteur des HDAC dont le profil d’innocuité est acceptable et qui peut accéder aux cellules motoneuronales, et déterminer si par lui-même il joue un rôle dans le maintien de la réponse au choc thermique pendant l’évolution de la maladie, dans des modèles de culture tissulaire de la SLA en laboratoire (SLA in vitro);
2. Tester un médicament inhibiteur des HDAC en association avec des inducteurs des PCT et comparer les résultats avec ceux de chaque médicament pris isolément dans des motoneurones atteints de SLA en cultures;
3. Appliquer les découvertes faites en culture tissulaire aux souris atteintes de SLA. Ils examineront si les approches pharmacothérapeutiques agissent sur les processus cellulaires ciblés et, le cas échéant, quel est leur mode d’action, si elles peuvent activer la réponse au choc thermique et améliorer le contrôle de la qualité des protéines et si elles peuvent retarder l’évolution de la maladie, notamment en maintenant la connexion entre les neurones et la fonction motrice. Ils commenceront leurs études sur les souris atteintes de SLA SOD1 puisque, individuellement, les classes de médicaments analysées ont procuré certains bienfaits et que les voies de contrôle de la qualité des protéines pour cette forme de SLA ont été bien caractérisées dans le cadre d’études antérieures. Ils examineront également ces effets dans les souris atteintes de SLA FUS et TDP-43.

« Ces médicaments sont en développement depuis des décennies, mais une approche par association n’a jamais été testée », indique la D^re Durham. « Nous espérons confirmer, dans les souris atteintes de SLA, les observations importantes que nous avons réalisées dans les modèles de culture tissulaire et voir le plein potentiel de ces médicaments à régler les problèmes de contrôle de la qualité des protéines dans la SLA. » La mise en commun de l’expertise des chercheurs signifie que ceux-ci pourront non seulement déterminer si l’association médicamenteuse fonctionne, mais aussi comprendre si elle a un effet sur les motoneurones et, le cas échéant, déterminer la nature de cet effet.

« La SLA est complexe : ce n’est pas une seule maladie, ce sont plusieurs maladies, et nous n’avons pas encore été capables de l’attaquer suffisamment », affirme la D^re Durham. « J’ai hâte d’enfin obtenir une réponse claire à savoir si nous pouvons utiliser notre compréhension des protéines de choc thermique comme base de traitement efficace de la SLA. »

Si ce projet est couronné de succès, il fournira la preuve expérimentale dont ont besoin les sociétés pharmaceutiques pour passer à des essais cliniques sur des volontaires humains dans le futur. Ce projet pourrait potentiellement mener à un nouveau traitement intéressant qui pourrait ralentir l’évolution de la maladie et améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de SLA.

La bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada a été nommée en l’honneur d’Arthur J. Hudson, cofondateur de la Société canadienne de la SLA. Elle est attribuée en partenariat avec la Fondation Brain Canada grâce aux dons recueillis dans le cadre de l’« Ice Bucket Challenge » (défi du seau d’eau glacée). Elle vise à souligner l’esprit de collaboration en rassemblant des chercheurs du domaine de la SLA dans différents champs d’expertise pour accélérer la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses.

Quatre chercheurs spécialisés dans la SLA provenant de trois universités canadiennes ont établi une collaboration pour regrouper leurs domaines d’expertise au cours des quatre prochaines années dans le cadre de ce projet de recherche stimulant :

• La D^re Heather Durham, neuroscientifique à l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal et chercheuse principale pour ce projet, est une spécialiste des mécanismes d’auto-défense dans les maladies des motoneurones, notamment la réponse au choc thermique ainsi que les processus de dégradation et de mauvais repliement des protéines.
• Le D^r Richard Robitaille, neuroscientifique à l’Université de Montréal, est spécialisé dans l’analyse de la connexion entre les neurones et les muscles aux jonctions neuromusculaires.
• La D^re Chantelle Sephton, neuroscientifique au Centre de recherche CERVO de l’Université Laval, a mis au point un modèle murin de SLA FUS et est spécialisée dans l’étude de la façon dont les maladies perturbent les dendrites, soit les projections ramifiées qui permettent aux neurones de se brancher à d’autres neurones dans le système nerveux pour transmettre des signaux électrochimiques.
• La D^re Josephine Nalbantogulu, neuroscientifique à l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal, est une spécialiste de la régulation de l’expression génique dans le système nerveux.

Ce projet de recherche est l’un des 12 projets financés par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA en 2017 à la suite d’un processus rigoureux d’évaluation scientifique par des spécialistes internationaux de la SLA. Les membres du comité d’évaluation ont évalué un grand nombre de candidatures pour trouver les projets qui font preuve d’excellence scientifique et qui ont le potentiel de faire progresser le plus rapidement le champ de recherche de la SLA afin de mettre au point des traitements efficaces.

La Société canadienne de la SLA est un organisme de bienfaisance enregistré qui ne reçoit aucun financement public. Tout ce qu’elle fait – du financement de la recherche au soutien communautaire des personnes aux prises avec la SLA – est rendu possible uniquement grâce à la générosité des donateurs et aux partenariats avec les sociétés provinciales de la SLA qui contribuent au programme de recherche de la Société canadienne de la SLA.

Nous vous invitons à envisager de faire un don pour contribuer à un avenir sans SLA.