Les protéines sont des bêtes de somme à l’intérieur des cellules, puisqu’elles sont responsables de pratiquement toutes les fonctions cellulaires. Pour accomplir leur travail correctement, elles doivent se replier dans la bonne forme tridimensionnelle. Si elles adoptent la mauvaise forme, elles peuvent coller ensemble et former des agrégats. Si les protéines mal repliées ne sont pas éliminées par les mécanismes de protection dans la cellule, elles peuvent produire des effets toxiques.
Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives dans lesquelles les agrégats de protéines mal repliées dans les cellules neuronales se répandent dans l’ensemble du système nerveux lorsque les mécanismes cellulaires de protection ne fonctionnent pas correctement. Les maladies à prions les mieux connues sont la maladie de la vache folle chez le bovin, la tremblante du mouton et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’humain.
Depuis 2001, le Dr Marco Prado, scientifique au Robarts Research Institute de l’Université Western à London, en Ontario, étudie les protéines associées aux maladies à prions. Spécifiquement, il cherche à savoir quel rôle les comportements anormaux des protéines jouent dans les maladies neurodégénératives chez la souris. Une des protéines qu’il étudie est TDP-43, qui se replie mal et s’agrège dans la grande majorité des cas de SLA et provoque des effets toxiques sur les motoneurones. « À tout moment, les milliards de cellules dans le corps doivent composer avec des protéines qui se comportent anormalement, mais les cellules saines ont un moyen de se défendre en dégradant les protéines anormales », explique le Dr Prado. « Si ce système de contrôle de la qualité est surchargé en raison d’une protéine récalcitrante comme TDP-43, l’effet est toxique et les motoneurones se mettent à mourir. »
Un autre scientifique du campus de l’Université Western, le Dr Martin Duennwald, étudie les mécanismes de contrôle de la qualité qui s’occupent des protéines anormales dans la levure. Ces mécanismes font intervenir des protéines de choc thermique qui agissent comme protecteurs à l’intérieur des cellules. Dans un organisme sain, les protéines de choc thermique peuvent réparer les protéines mal repliées pour que celles-ci soit à nouveau fonctionnelles ou, si cela ne fonctionne pas, s’assurer de leur destruction. Une des hypothèses pour expliquer l’apparition de la SLA est que les protéines de choc thermique ne réussissent pas à suffire à la demande de leur travail de gestion des protéines récalcitrantes comme TDP-43. Le Dr Duennwald a découvert qu’une protéine jouant un rôle dans la réponse au choc thermique, appelée phosphoprotéine induite par le stress 1 (STI1), peut réduire les anomalies de TDP-43 dans la levure; cet effet n’a toutefois pas encore été analysé dans des études sur des animaux.
Grâce à une bourse de projet de 125 000 $ du programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, les deux chercheurs joindront leur expertise à celle du Dr Flavio Beraldo, un scientifique qui a travaillé pendant de nombreuses années avec le Dr Prado pour créer des souris modifiées génétiquement et étudier le rôle des processus protéiques anormaux dans les maladies neurodégénératives. Dans le cadre de leur projet, les trois chercheurs mettront leur expertise en commun pour déterminer si STI1 joue un rôle de protection semblable dans les souris.
Ils modifieront d’abord des souris produisant une protéine TDP-43 anormale pour qu’elles expriment une quantité supérieure ou inférieure de STI1 et vérifieront si la variation du taux de STI1 a un effet sur l’évolution de la SLA. « Nous sommes le seul laboratoire du monde à avoir accès à des souris qui ont été modifiées génétiquement pour exprimer une quantité supérieure ou inférieure de protéine STI1 », affirme le Dr Prado. « La souris est un excellent modèle pour nos travaux de recherche parce que son génome est très semblable au génome humain. La STI1 murine est presque identique à la STI1 humaine », explique-t-il.
Le Dr Prado croit que les souris exprimant plus de STI1 présenteront une diminution de la dégénérescence des motoneurones et qu’elles survivront plus longtemps. Si ses collègues et lui déterminent qu’une plus grande quantité de STI1 protège effectivement les neurones de la moelle épinière contre la toxicité de TDP-43, ils tenteront ensuite de découvrir les mécanismes sous-jacents qui rendent cet effet possible. « Si une plus grande quantité de STI1 joue effectivement un rôle protecteur, nous souhaitons comprendre le mode d’action exact pour paver la voie à des études futures qui pourraient tenter de trouver de nouvelles façons d’augmenter la quantité de STI1 chez les personnes aux prises avec la SLA, ralentir l’évolution de la maladie et améliorer la qualité de vie », dit-il.
Le Dr Prado espère que ce projet fournira des pistes précieuses qui pourront mener à de nouveaux traitements pour les personnes aux prises avec la SLA dans le futur, comme la mise au point de médicaments qui pourraient imiter le rôle de STI1 ou des thérapies géniques pour indiquer aux motoneurones d’exprimer une plus grande quantité de protéine STI1.
Ce projet de recherche est l’un des 12 projets financés par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA en 2017 à la suite d’un processus rigoureux d’évaluation scientifique par des comités de spécialistes internationaux de la SLA. Les membres des comités d’évaluation ont évalué un grand nombre de candidatures pour trouver les projets qui font preuve d’excellence scientifique et qui ont le potentiel de faire progresser le plus rapidement le champ de recherche de la SLA afin de mettre au point des traitements efficaces.
La Société canadienne de la SLA est un organisme de bienfaisance enregistré qui ne reçoit aucun financement public. Tout ce qu’elle fait – du financement de la recherche au soutien communautaire des personnes aux prises avec la SLA – est rendu possible uniquement grâce à la générosité des donateurs et aux partenariats avec les sociétés provinciales de la SLA qui contribuent au programme de recherche de la Société canadienne de la SLA.
Nous vous invitons à envisager de faire un don pour contribuer à un avenir sans SLA.