La SLA est caractérisée par l’accumulation de protéines anormales, dont on pense qu’elles contribuent à la progression de la maladie. Selon des recherches antérieures, les voies responsables du contrôle des niveaux sains des protéines et de l’élimination des protéines anormales peuvent être perturbées par la maladie. Cette perturbation contribue à l’agrégation anormale des protéines à l’intérieur des cellules, ce qui nuit à la fonction cellulaire normale. Le VRG50635 est un inhibiteur à petite molécule qui réduit l’activité d’une molécule appelée PIKfyve. La diminution de l’activité de PIKfyve favoriserait les voies d’élimination de ces protéines toxiques et agrégées à l’intérieur de ces cellules. En laboratoire, il a été démontré que le VRG50635 prolonge la survie dans des modèles cellulaires et animaux de la SLA. Cette étude de phase 1 examinera le VRG50635 dans un contexte clinique en recrutant 50 participants. L’étude est ouverte, sans placebo, ce qui signifie que tous les participants recevront le médicament actif pendant 80 semaines. Les chercheurs surveilleront les participants pour assurer la sécurité du médicament, déterminer le dosage approprié, voir comment le corps métabolise le médicament et examiner les indications exploratoires de ses effets biologiques sur la SLA afin de déterminer les prochaines étapes.
Regardez le webinaire « ALS Clinical Trials Unboxed » sur le VRG50635 ici.
La jonction neuromusculaire (JNM) est le point où les motoneurones se connectent aux fibres musculaires afin de transmettre les signaux du cerveau aux muscles. Les cellules gliales, qui soutiennent les neurones, jouent un rôle crucial dans le maintien de la stabilité et la réparation de cette jonction. Plusieurs chercheurs estiment que l’un des premiers événements de la SLA est la déconnexion des motoneurones des muscles au niveau de la JNM, accompagnée d’une réparation inadéquate des cellules gliales. Cet essai de phase 2 étudiera les effets du médicament darifénacine sur la JNM des personnes atteintes de SLA. L’hypothèse est que la darifénacine peut aider à maintenir cette connexion essentielle entre les neurones et les muscles en ciblant la réparation des cellules gliales, améliorant ainsi le contrôle et la fonction musculaires, tout en réduisant la perte musculaire. L’étude recrutera 30 participants, qui recevront de manière aléatoire soit le médicament actif, soit un placebo par voie orale pendant 24 semaines. Les chercheurs suivront les participants pour assurer la sécurité du médicament et déterminer le dosage approprié. Ils évalueront également la force musculaire, la fonction respiratoire et les variations dans les résultats de l’échelle ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R).
La capacité de mesurer avec précision la dégénérescence cérébrale pourrait aider les chercheurs à trouver des biomarqueurs indispensables à la compréhension, au diagnostic et, à terme, au traitement de la SLA. À l’aide de techniques d’imagerie cérébrale avancées (imagerie par résonance magnétique ou IRM), cette étude par observation examinera, au fil du temps, le degré de changement qui se produit dans le cerveau des participants qui vivent avec la SLA. Chaque participant l’étude subira 3 examens par IRM sur une période de 8 mois, de même que des évaluations neurologiques et cognitives. L’étude est menée par Dr Sanjay Kalra sera réalisée au sein du Consortium canadien de neuroimagerie de la SLA (CALSNIC), un réseau pancanadien d’imagerie financé par la plus grande subvention jamais accordée par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA.
L’ibudilast (aussi appelé MN-166) est un traitement expérimental mis au point pour traiter la SLA. Ce médicament à large spectre permet présumément de diminuer l’activité des cellules immunitaires dans le cerveau pour ainsi supprimer l’inflammation. On croit également qu’il favorise la production de facteurs neurotrophiques qui jouent un rôle dans la croissance et la survie des motoneurones. L’essai clinique de phase 2b/3 COMBAT-ALS, d’une durée de 12 mois, recrutera 230 participants aux prises avec la SLA. Les chercheurs feront le suivi des participants pour s’assurer de l’innocuité du médicament. Les chercheurs évalueront également l’effet de l’ibudilast sur la progression de la SLA en évaluant la variation du score à l’échelle ALS Functional Rating Scale-Revised (échelle fonctionnelle de la SLA révisée ou ALSFRS-R), de même que la force musculaire, la qualité de vie et la fonction respiratoire. L’ibudilast sera pris par voie orale en association avec une dose de riluzole. Les chercheurs croient que les propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices de l’ibudilast en font une option thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de SLA.
Les anticorps sont des protéines produites par le système immunitaire pour protéger l’organisme contre les envahisseurs étrangers tels que les bactéries et les virus. Ils agissent en se liant à des protéines spécifiques sur les agents nocifs et déclenchent leur élimination et/ou leur destruction. Dans cet essai clinique de phase 2, les chercheurs testeront l’innocuité d’un anticorps humain, AP-101, conçu pour cibler une protéine liée à la SLA, la SOD1. Des preuves suggèrent que le mauvais repliement de la SOD1 dans les cellules peut entraîner un gain de fonction toxique de la protéine. Les chercheurs espèrent que le ciblage de cette protéine se révèlera une stratégie prometteuse pour le traitement de la SLA. Une précédente étude de phase 1 a montré que le médicament était sûr et bien toléré aux doses testées. Dans cette étude de suivi, les chercheurs espèrent recruter 63 participants qui seront répartis au hasard et recevront soit le médicament actif (AP-101), soit un placebo, par voie intraveineuse (IV), pendant 48 semaines. Les personnes atteintes de SLA héréditaire, de SOD1-ALS et de SLA sporadique pourront participer. Les chercheurs suivront les participants pour s’assurer de l’innocuité du médicament, identifier les éventuels effets secondaires, déterminer le dosage approprié et comprendre comment l’organisme décompose le médicament en interne.
BIIB067 (également appelé tofersen) est un oligonucléotide anti-sens (ASO), actuellement à l’étude pour traiter une forme héréditaire de SLA liée à des mutations du gène SOD1. Les chercheurs pensent que suite à une mutation, le SOD1 acquiert une fonction toxique et endommage les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles volontaires, ou motoneurones. Le tofersen est conçu pour diminuer la production de SOD1, ce qui permettrait de préserver les motoneurones et de ralentir la progression de la maladie. C’est du moins ce qu’espèrent les chercheurs. Le médicament est administré dans le liquide céphalo-rachidien par une procédure appelée injection intrathécale. Bien qu’un précédent essai clinique de phase 3 n’ait pas été en mesure de démontrer une différence significative du score sur l’échelle ALSFRS-R entre le groupe traité par tofersen et le groupe placebo sur la période d’étude de 6 mois, le traitement par le tofersen a montré des signes d’effet clinique par le biais de multiples mesures. Le prochain essai clinique de phase 3, appelé ATLAS, sera le premier du genre car il impliquera des participants porteurs d’une mutation du SOD1 qui sont considérés présymptomatiques (c’est-à-dire qui ne présentent pas encore de signes manifestes de la maladie) mais qui ont un biomarqueur élevé, ce qui indique le déclenchement infra-clinique de la SLA. L’objectif de cette étude est de déterminer si un traitement présymptomatique par le tofersen peut retarder le diagnostic clinique de la SLA et ralentir le déclin fonctionnel par la suite. Les participants à l’étude seront traités pendant une période pouvant aller jusqu’à deux ans.
Environ 97 % des cas de SLA présentent des anomalies dans une protéine appelée TDP-43. Des études pré-cliniques ont montré que lorsque la quantité de la TDP-43 fonctionnelle est réduite dans les cellules, le niveau d’une autre protéine, la STMN2, diminue considérablement. Les tissus des patients analysés par les chercheurs ont également montré que les niveaux de STMN2 sont plus faibles que prévu, spécifiquement dans les motoneurones. Ces découvertes soutiennent l’idée qu’une réduction de STMN2 résultant d’un dysfonctionnement de la TDP-43 contribue à la SLA et suggèrent que les méthodes visant à préserver les niveaux de STMN2 dans les motoneurones pourraient avoir un bénéfice thérapeutique. Le QRL-201 est une thérapie génétiquement ciblée qui vise à rétablir des niveaux normaux de STMN2 chez les personnes vivant avec la SLA. Cette étude de phase 1 inclura 64 participants qui seront répartis au hasard pour recevoir soit le médicament actif (QRL-201), soit un placebo dans le liquide céphalorachidien par une procédure connue sous le nom d’injection intrathécale. Les chercheurs suivront les participants pour s’assurer de la sécurité du médicament, déterminer le dosage approprié et comprendre comment l’organisme décompose le médicament en interne.
Les mutations du gène FUS sont une cause génétique connue de la SLA, la plupart des cas de SLA juvénile étant liés à ce gène. Les chercheurs pensent que ces mutations entraînent la production de protéines FUS anormales, susceptibles de créer des amas toxiques dans les cellules, entraînant ainsi des lésions nerveuses. ION363 est un traitement anti-sens ciblé qui se lie à l’ARN messager (ARNm) du FUS, c’est-à-dire la molécule qui transporte l’information nécessaire à la production de la protéine FUS dans les cellules. Il est administré dans le liquide céphalo-rachidien par une procédure appelée injection intrathécale. Les chercheurs espèrent que ION363 réduira les niveaux de protéine FUS anormale dans les cellules et ralentira la progression de la maladie. Cet essai clinique de phase 3 impliquera environ 64 participants et se déroulera en deux parties. Dans la première partie, les participants seront répartis au hasard dans un rapport de 2 pour 1 et recevront soit ION363, soit un placebo, par injection intrathécale, pendant une période de 29 semaines. Dans la seconde partie, tous les participants recevront ION363 pendant une période de 77 semaines. L’efficacité d’ION363 sera évaluée en mesurant le déclin fonctionnel, la qualité de vie et le taux de survie.
Comprendre pourquoi la SLA est différente chez chaque personne – ou la variabilité clinique – est essentiel pour traiter efficacement la maladie. CAPTURE SLA, une plateforme canadienne conçue pour unir les patients, les médecins et les chercheurs dans l’étude de la SLA, fournira des systèmes et les outils nécessaires à la collecte, au stockage et à l’analyse de vastes quantités d’informations sur la SLA, permettant ainsi aux chercheurs de composer le portrait biologique le plus complet à ce jour des personnes atteintes de SLA. Le protocole prévoit quatre visites d’étude à 0, 4, 8 et 12 mois. À chaque visite, un examen neurologique complet, un score ALSFRS-R, un panel cognitif, une analyse de la parole et un scanner de neuro-imagerie seront effectués. Du sang sera également collecté, avec la possibilité de donner du liquide céphalo-rachidien (LCR). L’ensemble des données recueillies par la plateforme CAPTURE SLA contribuera à l’effort mondial d’identification de sous-types uniques de SLA, à l’amélioration du développement de biomarqueurs diagnostiques et pronostiques, et à l’élaboration de stratégies de médecine personnalisée pour l’avenir.
Le lancement de CAPTURE SLA a été rendu possible grâce au soutien financier de la Fondation Brain Canada, par le biais du Fonds canadien de recherche sur le cerveau (FCRC), et de la Société canadienne de la SLA, Alnylam Pharmaceuticals et Regeneron. La Fondation Calgary Flames a également fait un don supplémentaire de 240 000 $ en décembre 2021 pour permettre à 20 personnes supplémentaires vivant avec la SLA de participer. Pour plus d’informations, veuillez consulter le site web de CAPTURE SLA ici.