Category: Funded Projects

“My research is focused on the neuromuscular junction. This is the connection between the motor neuron and the muscle. So for example, when you want to perform a voluntary movement, then the command is traveling by the motor neuron into your spinal cord, and then finally will reach the muscle in order to perform the movement. But what happens in ALS is that the connection between the motor neuron and the muscle is progressively disconnected. So it’s like a bridge that disintegrates. So the message can no longer be sent. So I’m working to understand what’s making it happen, why is this disconnection and malfunction happening, and trying, maybe, to find therapeutic strategy to work on it.”

Find out more by reading our interview blog.

La conduite automobile est une activité complexe qui est associée à l’indépendance et qui nécessite une attention physique, émotionnelle et mentale. Malheureusement, beaucoup de ces capacités diminuent lors de la progression de la SLA. Contrairement à d’autres maladies comme l’AVC ou la maladie de Parkinson, il existe peu de ressources publiées permettant de déterminer quel est le seuil critique lors de la progression de la SLA d’une personne où la conduite devient dangereuse. Par conséquent, les équipes de soins cliniques dans le domaine de la SLA sont régulièrement confrontées à des décisions difficiles quant au moment où il devient nécessaire de discuter de la conduite avec les patients et les familles, à savoir si la personne vivant avec de la SLA peut conduire en toute sécurité ou s’il est nécessaire de l’envoyer passer un examen de conduite.

Un examen rétrospectif mené par des membres de la clinique de la SLA de l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal a révélé que de nombreuses personnes vivant avec la SLA n’apportaient pas de modifications à leurs véhicules afin de leur permettre de continuer à conduire (par exemple, l’adaptation des pédales peut favoriser l’accès aux pédales, la pose d’une poignée sur le volant peut aider à tourner le volant, et l’installation d’un appareil bi-pap dans le véhicule peut aider avec la respiration).

Pour aider à rendre autonomes les personnes vivant avec la SLA, la clinique de l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal, dirigée par la D^re Angela Genge, met en œuvre une approche multidisciplinaire et systématique permettant d’évaluer la sécurité de la conduite automobile. « Cette initiative se concentre sur la façon dont l’ensemble de l’équipe de soins peut aider les personnes vivant avec la SLA à conduire en toute sécurité pendant plus longtemps », a déclaré Kendra Berry, ergothérapeute de la clinique, dans une entrevue accordée à la Société canadienne de la SLA.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a terminal disease that paralyzes people because the brain is no longer able to communicate with the muscles that we are typically able to move at will. One of the challenges is that ALS is a very heterogeneous disease, meaning that each person’s disease is different. Not only is this variability in symptoms poorly understood, but it can make diagnosis very difficult and may explain why only few treatments, with modest benefits, are available today.

The Comprehensive Analysis Platform To Understand, Remedy and Eliminate ALS, or CAPTURE ALS, is a national platform that unites patients, researchers and physicians across Canada to study ALS. CAPTURE ALS will provide the systems and tools to collect, store, share and analyze large amounts of information about ALS.

Patients with ALS and healthy individuals will be invited to participate in CAPTURE ALS. These volunteers will undergo a full array of assessments that together will paint a detailed and global picture of their disease. Participants will be followed regularly to examine the progression of their disease. They will answer questions about their symptoms, undergo brain scans, cognitive and speech testing, and have blood, urine and spinal fluid collected.

The wealth of information collected by CAPTURE ALS will be securely shared with researchers across Canada and the world to help understand the causes of ALS, the variability that exists between patients, and help identify new treatments. Using advanced analysis methods, CAPTURE ALS will combine all these data to identify unique subtypes of ALS patients and provide tools for personalized medicine. This Canada-wide collaboration between researchers and patients will help to accelerate research and improve treatment for ALS on a global scale.

L’histoire montre que des investissements critiques et opportuns dans le travail de cliniciens de premier plan dans la recherche sur la SLA peuvent contribuer grandement à stimuler des investissements de suivi plus importants qui ouvrent la voie à une croissance et à un impact exponentiel. Ce travail initial implique souvent une collaboration entre des experts provenant de régions du monde bien soutenues et des experts cliniciens locaux afin de mettre au point les mécanismes appropriés au sein de leurs systèmes et de leur culture.

L’Amérique du Sud et l’Afrique sont des continents massifs et très peuplés, dont l’utilisation du terme « sous-représenté » dans la recherche sur la SLA est un euphémisme. Cependant, le travail de certaines personnes clés au cours des dernières années a permis de positionner les deux continents sur la voie d’une contribution à notre compréhension globale de la SLA potentiellement significative.

L’une de ces personnes est la professeure Mónica Povedano de Hospital Universitario de Bellvitge à Barcelone, en Espagne, qui, en collaboration avec la professeure Orla Hardiman de Trinity College Dublin, travaille avec des collègues de Colombie et d’Éthiopie à la mise en place d’infrastructures cliniques et de recherche en Amérique du Sud et en Afrique du Nord.

Afin de soutenir ce travail, une Subvention d’accélération de la Société canadienne de la SLA a été accordée à la professeure Povedano pour sa collaboration avec la D^re Martha Peña de Roosevelt Institute à Bogota, en Colombie, et le Dr Dereje Melka d’Addis Ababa University, en Éthiopie, dans le but de renforcer leurs capacités de recherche en développement grâce à la toute première étude comparative dans ces divers milieux ethniques, en parallèle avec des données provenant d’individus européens. L’étude se concentrera d’abord sur les différences de distribution et de caractéristiques entre les groupes, tout en utilisant des mesures validées de la maladie et de la génétique pour effectuer ces comparaisons. En Amérique du Sud, certains travaux fondamentaux ont été lancés par la professeure Hardiman en collaboration avec le Latin-American Epidemiologic Network for ALS (LAENALS). De même, la professeure Povedano travaillera en étroite collaboration avec LAENALS.

Les choses ont déjà évolué en Amérique du Sud au cours des premiers mois de leur financement par la Subvention d’accélération de la Société canadienne de la SLA. En septembre 2023, la D^re Peña, la professeure Povedano et la professeure Hardiman ont organisé la réunion inaugurale d’un nouveau réseau sud-américain de cliniciens de SLA appelé ELATAM. En Afrique, un réseau de cliniques se développe également grâce à la professeure Jeannine Heckmann au Cap, en Afrique du Sud. L’octroi d’un financement de départ pour soutenir la recherche éthiopienne peut, à terme, contribuer à l’élan du continent.

Le Dr David Taylor, vice-président de la recherche et des partenariats stratégiques de la Société canadienne de la SLA, estime que cette subvention d’accélération vient au moment idéal. « L’intégration des contributions des secteurs sous-représentés sera essentielle à notre compréhension et à notre capacité à traiter la SLA, et cela n’est pas possible sans investissements initiaux pour jeter les bases. Nous devons saisir l’occasion qui nous est offerte d’avoir des leaders solides dans ces domaines et les aider à développer et à faire évoluer les capacités de recherche afin que le monde puisse en bénéficier le plus rapidement possible. »

En plus de tirer des enseignements des statistiques sur la maladie, de la génétique et de l’impact de l’environnement dans ces régions, le développement de l’infrastructure nécessaire aux essais cliniques est un scénario gagnant-gagnant pour les personnes touchées par la SLA dans ces régions et pour celles du monde entier (y compris le Canada). Les essais menés dans les régions sous-représentées permettront à ces pays d’avoir accès à des traitements expérimentaux potentiellement bénéfiques et accéléreront les possibilités de découvrir des traitements accessibles au Canada en cas de succès.

Un exemple actuel de ce bénéfice mutuel réside dans les traitements pour les personnes atteintes de SLA SOD1, une forme causée par une variante du gène de la superoxyde dismutase 1. Un traitement efficace appelé tofersen est approuvé sous le nom de Qalsody aux États-Unis, ainsi que dans de nombreux pays par le biais de programmes d’accès élargis mis en place par Biogen. Bien que le tofersen soit bénéfique, de nombreuses entreprises tentent d’améliorer son succès en ciblant la SLA SOD1 avec des méthodes d’administration potentiellement plus robustes et moins lourdes ou invasives. Les études devront recruter des individus pour savoir si ces nouvelles options peuvent apporter une plus grande valeur ajoutée, mais cela ne sera pas facile dans les régions où le tofersen est déjà disponible. Cependant, dans les cliniques d’Afrique et d’Amérique du Sud où il y a un grand nombre de personnes atteintes de SLA SOD1, ces nouveaux traitements expérimentaux pourraient être accessibles aux personnes locales alors que le reste du monde tire des enseignements de leurs participations à ces études.

La nature progressive de la SLA impose l’urgence de nos tentatives scientifiques pour comprendre la maladie, alors que sa complexité implique des stratégies à plus long terme qui pourraient avoir un impact significatif, constituant ainsi des éléments complémentaires importants. Nous devons aborder la SLA sous tous les angles, et les enseignements tirés des régions du monde qui nous restent à étudier fourniront sans aucun doute des informations cruciales pour la réalisation de notre vision d’un monde sans SLA. Cette Subvention d’accélération nous permet d’investir stratégiquement dans des travaux qui, à terme, amèneront des continents entiers à participer à l’effort mondial, accélérant ainsi l’impact sur les futurs diagnostics de la maladie au Canada.

Le Dr Stefan Dukic, chercheur postdoctoral à University Medical Centre Utrecht (UMC Utrecht) aux Pays-Bas, a mis au point un moyen non invasif de classer les personnes atteintes de SLA en sous-groupes – beaucoup plus efficace que les méthodes actuelles fondées sur l’observation clinique – et pourrait s’appliquer aux personnes avant l’apparition des symptômes. Une méthode appelée électroencéphalogramme (EEG) à l’état de repos utilise de simples électrodes cérébrales placées sur le cuir chevelu pour mesurer l’activité électrique du cerveau. Le Dr Dukic, en collaboration avec des collègues des centres cliniques de Dublin (Irlande) et d’Utrecht, et sous la supervision de la professeure Orla Hardiman et le professeur Leonard van den Berg, dans leurs institutions respectives, ont démontré pour la première fois que l’EEG peut capturer des schémas anormaux d’activité cérébrale motrice et cognitive dans la SLA et que ces schémas révèlent quatre groupes distincts chez les personnes étudiées. Curieusement, ces groupes correspondent à des profils cliniques distincts et à des trajectoires de la maladie, indiquant que les schémas cérébraux détectés par l’EEG pourraient être en mesure de prédire l’évolution de la SLA. Les travaux initiaux ont été publiés dans la revue Brain en 2022.

Le Dr Dukic est prêt à poursuivre ses travaux sur l’EEG afin de les rapprocher potentiellement d’une utilisation pratique et de voir comment ils pourraient avoir une application supplémentaire, sinon meilleure, dans le cas de la SLA. Les prochaines étapes consistent à renforcer la puissance de l’EEG en l’associant à une autre technique non invasive, l’imagerie par résonance magnétique (IRM), pour former une mesure combinée. Il souhaite également utiliser cette combinaison de mesures pour identifier des marqueurs présymptomatiques de la SLA en étudiant les membres de famille asymptomatiques des personnes atteintes de SLA, porteurs de variantes génétiques héréditaires connues, et les comparant à des données provenant de témoins et de personnes déjà diagnostiquées.

Une Subvention d’accélération de Stevie Fever Foundation et de la Société canadienne de la SLA a été accordée pour renforcer le personnel afin d’accélérer ce travail en recrutant des participants, en recueillant des données et en analysant les résultats à deux fois la vitesse actuelle du Dr Dukic. Il vise également à augmenter la taille de l’étude par rapport à son travail publié initialement en 2022. Cela permettra d’améliorer la fiabilité des résultats, en particulier lorsqu’il s’agit de découvrir des schémas complexes chez des personnes dont le processus pathologique sous-jacent est en cours, mais qui ne présentent pas encore de symptômes.

« Trouver des moyens innovants pour détecter les premiers signes de la maladie, bien avant l’apparition des symptômes, pourrait être la clé pour prévenir un jour la SLA telle que nous la connaissons aujourd’hui. Fournir un soutien pour déterminer plus rapidement si cette stratégie non invasive peut détecter la pathologie sous-jacente et potentiellement mener à un diagnostic et à un traitement plus précoces est exactement le type d’opportunité pour laquelle ce programme a été créé », affirme le Dr David Taylor, vice-président de la recherche et des partenariats stratégiques de la Société canadienne de la SLA.

Le Dr Dukic vise à ce que l’EEG soit utilisé dans la SLA au-delà des Pays-Bas et de l’Irlande. Les résultats qu’il a obtenus en 2022 susciteront sans aucun doute des études de confirmation dans d’autres pays et pourraient inciter d’autres personnes à étudier le potentiel de cette méthode chez les porteurs de variantes génétiques asymptomatiques. Les EEG sont largement disponibles et relativement peu coûteux, facilitant ainsi la collaboration, comme le démontrent déjà très bien Trinity College et UMC Utrecht en Europe. En Irlande, la professeure Roisin McMackin, le professeur Bahman Nasseroleslami et d’autres collègues explorent également l’utilité de l’EEG dans d’autres domaines.

En outre, le Canada est le seul pays du monde à disposer des données d’IRM les plus détaillées sur la SLA, grâce aux initiatives du Consortium canadien de neuroimagerie de la SLA (CALSNIC pour ses sigles en anglais) et de CAPTURE (Comprehensive Analysis Platform To Understand, Remedy, and Eliminate) SLA dirigées par le Dr Sanjay Kalra de l’université de l’Alberta. L’EEG n’a été intégré dans aucune des études canadiennes sur la SLA, mais la mise en place d’une mesure conjointe EEG-IRM grâce à la Subvention d’accélération pourrait déboucher sur de solides collaborations futures et sur la possibilité d’en saisir la valeur plus tôt que dans d’autres régions.

La valeur de l’EEG et de l’EEG-IRM dans la SLA reste à déterminer et il est encore trop tôt pour savoir si ces techniques auront un impact sur les humains. Ce financement aidera le Dr Dukic à obtenir des résultats plus rapidement, un avantage significatif dans la SLA.

Les neurones du cerveau et de la moelle épinière se transmettent des signaux électriques par l’intermédiaire de substances chimiques spécifiques appelées neurotransmetteurs, capables de les stimuler ou de les inhiber. Le maintien d’un bon équilibre entre les signaux stimulants et inhibiteurs est essentiel au fonctionnement normal du cerveau et permet des mouvements complexes, tels que marcher.

Dans la SLA, il y a un déséquilibre précoce entre stimulation et inhibition dans le système nerveux. Ce déséquilibre peut être lié à des changements dans le système inhibiteur, et la modification de ce système se révèle prometteuse en tant que stratégie de traitement de la SLA. Grâce à cette bourse, la D^re Khademullah étudiera l’efficacité de l’utilisation de thérapies génétiques pour rétablir un équilibre normal dans des modèles murins.

L’étude se concentrera sur une protéine appelée KCC2, dont le rôle est de contrôler l’entrée et la sortie des ions chlorure des cellules dans le cadre du processus d’inhibition. La D^re Khademullah a déjà montré que les niveaux de KCC2 sont réduits chez les souris atteintes de SLA avant l’apparition des symptômes, ce qui l’amène à penser que le rétablissement de niveaux normaux de KCC2 pourrait contribuer à corriger le déséquilibre de stimulation et à ralentir, ou même arrêter, la progression de la maladie. Les résultats de cette étude fourniront des données précliniques préliminaires sur les stratégies basées sur les gènes qui, en cas de succès, pourraient ouvrir la voie au développement de traitements innovants pour les personnes atteintes de SLA.

La D^re Khademullah s’est engagée à appliquer sa formation et son expertise à la recherche sur la SLA, dans le but de valider la KCC2 en tant que cible thérapeutique pour la maladie. À terme, son objectif est de créer un groupe de recherche sur le rôle de l’inhibition et de la stimulation dans la SLA, afin de contribuer aux progrès dans la compréhension et le traitement de la maladie.

Environ 10 % des personnes vivant avec SLA recevront leur diagnostic avant l’âge de 50 ans. Les jeunes adultes d’âge moyen atteints de SLA sont souvent confrontés à des défis uniques liés à leur famille, à leur emploi et à leurs responsabilités financières. Pourtant, peu de recherches ont été menées pour mieux comprendre les défis physiques, psychologiques et sociaux complexes auxquels ces personnes sont confrontées, ainsi que leurs familles.

La D^re Andrea Parks cherche à mieux comprendre ces complexités propres à l’âge, restant à explorer. Grâce à cette bourse, la D^re Parks procédera à un examen approfondi des connaissances actuelles sur la manière dont l’âge et l’étape de vie influent sur l’expérience de la SLA, notamment sur les aspects physiques, psychologiques, sociaux et spirituels, ainsi que sur les besoins en matière de soins et l’accès aux services de soutien. En outre, des entretiens seront menés auprès de 25 jeunes adultes d’âge moyen diagnostiqués avec SLA, âgés de 55 ans ou moins, ainsi qu’auprès de 25 proches aidants, afin de mieux comprendre leurs expériences.

À terme, la D^re Parks souhaite apporter une compréhension globale des expériences et des défis auxquels sont confrontés les jeunes adultes d’âge moyen atteints de SLA et les membres de leurs familles qui en prennent soin. Sa recherche fournira des connaissances fondamentales qui pourront être utilisées pour contribuer au développement d’interventions et de services de soutien innovants et adaptés au groupe d’âge de cette population spécifique.

L’objectif de carrière de la D^re Parks est de devenir clinicienne-chercheuse universitaire, intégrant la pratique clinique à un programme de recherche qui aborde des questions ayant un impact significatif sur les personnes touchées par la SLA et leurs familles. Ces travaux s’appuient sur une précédente bourse dans laquelle elle s’est attachée à caractériser les différents types de détresse psychologique observés chez les patients atteints de SLA, dans le but à long terme de mettre au point un outil de dépistage systématique permettant d’améliorer l’identification précoce de la détresse psychologique et d’orienter les stratégies de prise en charge adéquates. La D^re Parks apporte une expertise unique dans ce domaine, ce qui permettra d’offrir aux Canadiens atteints de SLA des soins de la plus haute qualité. Pendant la durée de cette bourse, elle travaillera également à l’obtention d’un doctorat en épidémiologie clinique et en recherche sur les soins de santé.

Environ 97 % des cas de SLA présentent des anomalies dans une protéine appelée TDP-43. Résidant généralement dans le noyau d’une cellule (compartiment central abritant notre ADN), la TDP-43 est souvent retrouvée dans le cytoplasme (région dehors du noyau) chez les personnes atteintes de SLA. C’est dans cet environnement cytoplasmique qu’elle a tendance à former des amas ou des agrégats, nuisant ainsi à sa fonction normale. L’hypothèse est que la TDP-43 pourrait contribuer à la progression de la maladie par la propagation de sa forme agrégée toxique d’une cellule à l’autre dans le système nerveux central.

Conscients de l’importance potentielle de la propagation de la protéine TDP-43 dans la pathologie de la SLA, le Dr Parker et son équipe utiliseront cette bourse pour développer des modèles animaux afin d’étudier le transfert des protéines TDP-43 entre les motoneurones. Le laboratoire du Dr Parker se spécialise dans l’utilisation de petits vers appelés C. elegans, qui ne mesurent qu’un millimètre de long. Ces vers sont bien adaptés à la recherche en raison de leur courte durée de vie et de leur composition génétique similaire à 60 % à celle des humains.

Avec le modèle des C. elegans, les chercheurs auront une occasion unique d’observer et de manipuler la propagation potentielle de la TDP-43 dans un environnement vivant, fournissant ainsi des informations qui ont été difficiles à obtenir dans d’autres systèmes modèles. De plus, l’équipe souhaite rechercher des molécules susceptibles d’arrêter la propagation éventuelle de la TDP-43 dans ce système. Les candidats les plus prometteurs seront testés dans un système de modèle humain et, en cas de succès, l’équipe espère qu’ils passeront ensuite à des études cliniques. À terme, la recherche proposée vise à identifier des molécules susceptibles d’arrêter la propagation de la TDP-43 et d’ouvrir une voie potentielle pour le développement de nouveaux traitements.

Les lipides englobent un groupe diversifié de molécules, notamment les acides gras, les huiles et les composants spécifiques des membranes cellulaires. Ils jouent un rôle crucial dans l’organisme; servant de source d’énergie, contribuant à la construction des membranes cellulaires et participant aux voies de signalisation. Les processus cellulaires responsables de la gestion de ces lipides sont collectivement connus sous le nom de métabolisme lipidique. Les études récentes suggèrent qu’un dysfonctionnement de ces processus peut se produire dans la SLA, conduisant à l’accumulation de gouttelettes de lipides dans les cellules cérébrales.

Grâce à cette bourse, la Dre Sephton étudiera comment le métabolisme lipidique influe sur la SLA en utilisant un modèle de souris porteuse d’une mutation du gène lié à la SLA, FUS. Ces souris SLA-FUS, validées dans le laboratoire de la Dre Sephton, présentent des défauts de la fonction motrice et de la cognition, similaires à ceux couramment observés dans la SLA. Elles présentent également une accumulation de gouttelettes de lipides et de dérivés lipidiques toxiques dans des régions spécifiques du cerveau, ce qui en fait un modèle idéal pour étudier la manière dont le métabolisme lipidique est affecté dans la SLA. Ces recherches s’étendront aussi à d’autres modèles murins de la SLA, notamment à SOD1 et TDP-43. Les chercheurs étudieront ensuite si l’arimoclomol peut influencer les dysfonctionnements lipidiques dans ces différents modèles.

En examinant plus largement le rôle du métabolisme lipidique dans la SLA, cette étude permettra d’approfondir notre compréhension de son importance dans la maladie. L’objectif ultime est d’identifier de nouvelles cibles potentielles d’intervention, en fournissant des informations valables qui pourraient ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques efficaces, non seulement pour la SLA, mais aussi pour d’autres maladies neurodégénératives.

La SLA exerce un stress constant sur les motoneurones, les cellules nerveuses responsables des mouvements musculaires volontaires, provoquant leur détérioration et leur perte. La G3BP1 est une protéine cruciale dans la formation des granules de stress, des structures protectrices que les cellules saines produisent lorsqu’elles sont exposées au stress. Ces granules de stress protègent les molécules d’ARN, qui jouent un rôle essentiel dans la traduction des instructions génétiques et la supervision de la production de protéines, en les préservant de tout dommage. Selon des données récentes, la perturbation de la dynamique des granules de stress pourrait jouer un rôle central dans les processus sous-jacents de la SLA.

La plupart des lignes de recherche explorant le rôle des granules de stress dans la SLA ont traditionnellement cherché à inhiber leur formation en tant qu’approche thérapeutique potentielle. Cependant, les données récentes du laboratoire de la Dre Vande Velde posent des questions sur la validité de cette approche. L’hypothèse est que l’altération de la dynamique des granules de stress peut rendre les motoneurones plus vulnérables, ce qui suggère que les stratégies visant à stimuler la formation des granules de stress pourraient être plus utiles dans le traitement de la maladie. De plus, l’équipe a découvert que le dysfonctionnement de la TDP-43, qui se retrouve dans 97% des cas de SLA, a un impact négatif sur la dynamique des granules de stress.

Grâce à cette bourse, la Dre Vande Velde évaluera l’impact de l’âge et du stress environnemental sur la biologie des granules de stress et le développement des symptômes liés à la SLA dans un modèle de souris imitant les anomalies de la TDP-43. L’équipe cherchera en outre à déterminer si la modification des principaux régulateurs des granules de stress, tels que G3BP1 ou eIFA1, peut empêcher leur formation chez la souris. Enfin, le projet vise à approfondir notre compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents de la SLA et à explorer de nouvelles possibilités thérapeutiques. Si les résultats de cette étude s’avèrent concluants, ils pourraient servir de base à de futures stratégies thérapeutiques visant à restaurer la dynamique des granules de stress dans la SLA.

Dans plus de 97 % des cas de SLA, une protéine appelée TDP-43, qui se trouve généralement dans le noyau d’une cellule, se retrouve à l’extérieur, dans le cytoplasme, et forme des amas ou des agrégats. Bien que des mutations du gène TDP-43 soient responsables de ce dysfonctionnement dans un petit nombre de cas, la cause pour la majorité des personnes vivant avec SLA est encore inconnue. Par conséquent, l’identification des mécanismes cellulaires qui régulent la biologie de la TDP-43 est essentielle pour découvrir les processus pathologiques dans la plupart des cas.

Récemment, des recherches ont mis en évidence un processus cellulaire spécifique appelé palmitoylation, qui semble jouer un rôle important dans la biologie de la TDP-43. La palmitoylation implique l’ajout d’une petite étiquette à une protéine qui peut influencer son fonctionnement et sa localisation dans une cellule. Les résultats préliminaires indiquent que la TDP-43 subit une palmitoylation dans les cellules, ce qui pourrait contribuer à l’accumulation et à l’agrégation cytoplasmiques souvent observées dans la SLA.

Grâce à cette bourse, le Dr Martin cherche à mieux comprendre comment la palmitoylation régule la localisation, la fonction et l’agrégation de la TDP-43 en utilisant des modèles cellulaires et animaux de la SLA. En identifiant les protéines qui régulent ce processus, l’équipe espère découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. À terme, leur objectif est de concevoir de nouvelles interventions thérapeutiques capables de corriger le dysfonctionnement de la TDP-43, un sujet de grand intérêt puisque les résultats de cette étude pourraient nous permettre de mieux comprendre la quasi-totalité des cas de SLA.

La lumière neurofilamentaire (NfL) est un élément constitutif essentiel des cellules nerveuses. Un taux élevé de NfL dans les fluides corporels (tels que le sang ou le liquide céphalo-rachidien) peut indiquer que ces cellules sont endommagées ou mortes. La NfL est maintenant reconnue comme l’un des biomarqueurs les plus importants et les plus utiles de la SLA. L’accumulation anormale d’une protéine liée à la SLA (TDP-43), qui est présente dans environ 97 % des cas de SLA, peut entraver la production de NfL dans les cellules.

Cette découverte, basée sur des études menées sur des modèles murins de SLA, suggère que des niveaux réduits de NfL pourraient avoir un effet négatif sur la santé des motoneurones. Ces travaux ajoutent à notre compréhension des processus complexes impliqués dans la SLA, en soulignant le rôle de la TDP-43 dans la régulation de la production de NfL et l’impact potentiel de ce phénomène sur le bien-être des motoneurones.

Grâce à cette bourse, le Dr Julien étudiera dans quelle mesure les faibles niveaux de NfL associés au dysfonctionnement de la TDP-43 contribuent à la SLA. À l’aide d’un nouveau système d’administration virale, les chercheurs augmenteront les niveaux de NfL chez les souris présentant un dysfonctionnement de la TDP-43. Ils espèrent que la restauration de la synthèse de la NfL atténuera, partiellement, les symptômes et les anomalies cellulaires associés à la SLA. Les résultats de cette étude permettront de mieux comprendre les mécanismes de la maladie associés au dysfonctionnement de la TDP-43 et, en cas de succès, de créer les bases de futures options thérapeutiques pour la SLA.

Certaines études d’imagerie précédentes ont révélé des changements dans des régions spécifiques du cerveau chez les personnes atteintes de SLA. Néanmoins, l’ampleur et la localisation de ces changements peuvent varier considérablement d’une personne à l’autre. Cela a conduit les chercheurs à se demander si la variabilité des schémas d’atrophie cérébrale est liée à la diversité des symptômes souvent observés chez les personnes atteintes de SLA, tels que l’âge d’apparition, la durée de la maladie, les changements cognitifs, etc. Si un tel lien existe, la mesure de ces changements cérébraux pourrait constituer un moyen non invasif pour les professionnels de la santé de suivre plus précisément la progression de la maladie et peut-être même de prédire les symptômes cliniques futurs et les résultats en termes de survie.

La morphométrie basée sur la déformation est une méthode fiable pour mesurer les changements dans diverses régions du cerveau à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). L’équipe a déjà démontré le potentiel de la morphométrie basée sur la déformation en tant que biomarqueur de la SLA dans un petit groupe de personnes atteintes de la maladie. Cette bourse leur permettra de profiter d’un ensemble de données plus complet recueilli dans le cadre d’initiatives nationales, telles que le Consortium canadien de neuroimagerie de la SLA (CALSNIC pour ses sigles en anglais) et CAPTURE (Comprehensive Analysis Platform To Understand, Remedy, and Eliminate) SLA, afin d’explorer la relation entre les mesures de la morphométrie basée sur la déformation et les symptômes cliniques.

En utilisant l’intelligence artificielle, la Dre Dadar vise à découvrir des tendances complexes dans les données qui, autrement, n’auraient pas pu être détectées par des méthodes individuelles. Cette approche multidimensionnelle peut permettre de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la progression de la maladie, de la survie et des symptômes cliniques. L’objectif de cette étude est de développer des biomarqueurs non invasifs de la SLA basés sur l’IRM et des modèles prédictifs qui pourraient modifier la manière dont les professionnels de la santé surveillent et suivent la maladie. À terme, ces résultats contribueront à une meilleure compréhension de la SLA et à l’amélioration de notre capacité à la gérer efficacement.

La jonction neuromusculaire (JNM) sert de point de connexion entre les motoneurones et les fibres musculaires, permettant aux signaux provenant du cerveau d’atteindre les muscles. Les chercheurs pensent que la déconnexion précoce des motoneurones des muscles au niveau de la JNM est un événement déterminant dans le cas de la SLA. Malgré l’importance des JNM, notre compréhension de ces changements dans la SLA reste limitée.

Pour combler cette lacune, le Dr Robitaille et son équipe utiliseront des techniques avancées pour élucider les complexités des changements de la JNM au cours de la maladie. Tout d’abord, l’équipe compte identifier les signatures moléculaires de vulnérabilité et de résistance dans les différents états de la JNM, qu’elle soit intacte ou endommagée. Ensuite, ils étudieront les changements dans les différents types de molécules de graisse, ou lipides, présents afin de déterminer si les JNM pourraient servir de source potentielle de biomarqueurs pour la SLA. Finalement, ils utiliseront des modèles de SLA développés à partir de cellules humaines pour étudier les mécanismes qui sous-tendent le maintien et la perte de la JNM dans la SLA.

En bref, ce projet vise à mieux comprendre l’organisation complexe des JNM dans la SLA en étudiant le lien entre leur état d’innervation et leurs propriétés fonctionnelles, moléculaires et chimiques. À travers une étude approfondie des JNM, le Dr Robitaille et son équipe espèrent éclairer les complexités de la progression de la SLA et, à leur tour, ouvrir la voie à des stratégies innovantes pour diagnostiquer et traiter la maladie.

Une protéine présente un comportement toxique qualifié de type prion lorsqu’elle répond à deux critères essentiels : (1) elle induit un changement dans la forme des protéines normalement repliées en adoptant une forme toxique et (2) elle déclenche une réaction en chaîne, se propageant dans tout le système nerveux. Les maladies à prions, notamment la tremblante du mouton, la maladie de la vache folle chez les bovins et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez les humains, sont des exemples bien connus de ce phénomène.

Les chercheurs estiment de plus en plus qu’un mécanisme de type prion pourrait contribuer à la progression de la SLA et que la taille et la forme des agrégats de protéines pourraient influencer leur toxicité et leur capacité à se propager. Certains supposent même que la forme des différents agrégats pourrait être corrélée aux symptômes cliniques, ce qui pourrait expliquer les divers symptômes observés chez les personnes atteintes de SLA.

Grâce à cette bourse, la Dre Sim et son équipe utiliseront des techniques sophistiquées, telles que le système de fractionnement en continu à flux asymétrique, les essais de stabilité conformationnelle et la conversion provoquée par tremblement en temps réel, pour explorer ces hypothèses. Ces techniques leur permettront d’identifier les formes et les tailles spécifiques des protéines mal repliées liées à la SLA. Plus précisément, ils analyseront des échantillons de tissus cérébraux généreusement donnés par huit personnes atteintes de SLA, en étudiant la gamme complète des tailles de deux protéines fréquemment liées à la SLA : TDP-43 et SOD1. Leur objectif est d’établir une corrélation entre les caractéristiques biophysiques de ces protéines et les symptômes cliniques, dans l’espoir d’identifier les structures protéiques les plus pertinentes dans la progression de la maladie. La compréhension approfondie des mécanismes sous-jacents de la SLA n’ajoute pas seulement une nouvelle pièce cruciale au casse-tête complexe de la SLA, mais peut également ouvrir des voies pour le développement de thérapies plus ciblées.

Les symptômes bulbaires, qui affectent la parole et l’ingestion, sont parmi les aspects les plus difficiles de la SLA. La planification précoce des soins, en particulier pour les symptômes bulbaires, est essentielle pour maintenir la fonction et la qualité de vie le plus longtemps possible. Mais les décisions thérapeutiques concernant les symptômes bulbaires dépendent largement des préférences personnelles, comme l’utilisation de systèmes de suppléance à la communication orale et la mise en place d’une sonde d’alimentation. Ces décisions sont souvent reportées en raison de la complexité de la maladie et de leur caractère personnel, ce qui amène les personnes atteintes de SLA bulbaire à retarder ces décisions jusqu’à ce que les symptômes se manifestent pleinement, entraînant de multiples priorités concurrentes en matière de soins.

Les aides à la décision sont des outils indispensables pour faciliter les décisions sensibles aux préférences et améliorer la communication entre les professionnels de la santé et les patients concernant les options thérapeutiques. Malgré leur utilisation croissante dans le domaine de la SLA, les ressources disponibles pour soutenir la prise de décision partagée dans la gestion des symptômes bulbaires restent insuffisantes.

Avec cette bourse, Anna cherche à développer un outil spécialisé pour faciliter les conversations sur la prise de décision concernant la gestion des symptômes bulbaires entre les personnes atteintes de SLA, leurs aidants et les professionnels de la santé. À travers d’entretiens, Anna comprendra mieux le processus de prise de décision pour la gestion des symptômes bulbaires, lui permettant ainsi de créer un outil qui prend en compte les besoins et les valeurs de chacun. Elle développera et affinera ensuite un prototype d’aide à la décision qui sera testé dans une clinique de la SLA, afin de recueillir les réactions des utilisateurs et d’évaluer l’expérience de ces derniers.

Ce travail vise à fournir une approche informée et structurée de la prise de décision adaptée à la prise en charge des symptômes bulbaires de la SLA. Il a également été démontré que les aides à la décision améliorent les interactions entre le professionnel et le patient et garantissent des décisions conformes aux valeurs de l’individu et de la famille. Cet outil a donc le potentiel d’améliorer de manière significative les soins aux personnes vivant avec la SLA bulbaire.

Dans la grande majorité des cas de SLA, il y a une accumulation anormale d’une protéine appelée TDP-43 à l’intérieur des neurones. La TDP-43 joue un rôle crucial dans le traitement des molécules d’ARN messager (ARNm), qui servent de plan génétique pour la synthèse des protéines au niveau de structures cellulaires spécifiques appelées ribosomes. Lorsque la TDP-43 passe du noyau (où elle se trouve normalement) au cytoplasme – une caractéristique de la SLA – elle n’est plus en mesure de remplir efficacement sa fonction normale. Cependant, les mécanismes précis qui sous-tendent la contribution de TDP-43 à la SLA n’ont pas été entièrement élucidés, ce qui complique le développement de thérapies efficaces.

Selon des études antérieures, l’accumulation de TDP-43 cytoplasmique entraîne une diminution de la production globale de protéines dans les cellules. Les recherches menées dans le laboratoire du D^r Cashman ont mis en évidence le rôle thérapeutique potentiel d’une protéine ribosomale spécifique appelée Receptor of Activated C-Kinase 1 (RACK1). Ces recherches ont montré que la diminution des niveaux de RACK1 peut réduire l’accumulation de TDP-43 dans le cytoplasme, relocaliser partiellement la TDP-43 dans le noyau et restaurer la production normale de protéines dans les cellules. Les résultats suggèrent un nouveau mécanisme pathologique dans lequel la pathologie TDP-43 est médiée par RACK1.

Grâce à cette bourse, Amrita compte approfondir la relation entre RACK1 et la TDP-43 dans la SLA. Ses recherches viseront à comprendre comment la réduction des niveaux de RACK1 favorise le rétablissement de la production de protéines dans les cellules et si la diminution de son niveau d’expression dans des modèles de mouches de fruits de SLA peut prévenir la neurodégénérescence. Les résultats de cette étude pourraient constituer une base pour l’exploration de futures thérapies basées sur RACK1 pour la SLA, ainsi qu’améliorer notre compréhension des mécanismes liés à la pathologie TDP-43, le rôle spécifique de RACK1 dans la SLA, et élucider davantage les défauts de production de protéines dans les maladies neurodégénératives.

L’apparition et la progression de la SLA semblent être influencées à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux, ce qui explique certaines des différences observées chez les personnes atteintes de la maladie. Les infections virales représentent un des facteurs de risque environnementaux potentiels. En effet, de nouvelles données suggèrent que des rétrovirus endogènes tels que HERV-K, vestiges de l’ADN viral transmis par les infections passées de nos ancêtres, peuvent favoriser l’inflammation et la dégénérescence des motoneurones dans un sous-ensemble de cas de SLA. Pourtant, le rôle des infections virales aiguës dans l’apparition de la SLA – infections soudaines et rapides – telles que celles causées par la grippe et les coronavirus, est très peu connu.

Cette bourse permettra à Art de déterminer si les infections virales aiguës contribuent à l’apparition ou accélèrent la progression des symptômes de la SLA. Ces travaux s’appuient sur ses études précédentes, qui ont révélé que les souris porteuses d’une mutation associée à la SLA (SOD1) et précédemment exposées à la grippe A présentaient une évolution accélérée de la maladie par rapport à leurs homologues non infectées. Même les souris exposées à un virus inactivé présentaient les mêmes symptômes accélérés, ce qui suggère que la réponse immunitaire déclenchée par l’infection a joué un rôle essentiel dans l’aggravation de la maladie.

Art poursuivra ses recherches sur les souris dans le cadre de cette étude, afin d’élucider les mécanismes par lesquels les infections virales influencent la SLA. Il élargira également le champ de ses recherches au SRAS CoV-2, le virus responsable de la COVID-19, afin d’étudier son impact sur la progression de la SLA. Ce projet fournira de nouvelles informations sur le rôle des infections virales aiguës dans la SLA, et pourrait ouvrir la voie à de futures stratégies thérapeutiques et préventives.

Dans le réseau complexe du cerveau et de la moelle épinière, les neurones communiquent entre eux par l’intermédiaire de substances chimiques spécialisées appelées neurotransmetteurs. Lorsque ce réseau de signalisation fonctionne correctement, un équilibre délicat est maintenu entre les substances chimiques excitatrices et inhibitrices. La SLA se caractérise par une surexcitation (ou hyperexcitabilité) des motoneurones dans le cerveau, dont l’apparition est soupçonnée avant même l’apparition des symptômes. Ce changement ce produit au niveau cellulaire et n’est pas perceptible par les personnes qui en souffrent, mais les chercheurs ont trouvé des preuves d’hyperexcitabilité dans les renseignements électriques du cerveau et dans les marqueurs du liquide céphalo-rachidien des personnes atteintes de SLA. La relation entre l’hyperexcitabilité et les symptômes cliniques n’est cependant pas claire.

Grâce à cette bourse, Liane explorera le lien entre l’hyperexcitabilité dans la SLA et divers paramètres cliniques et de neuro-imagerie, en plus d’un biomarqueur basé sur les fluides. Les circuits d’excitabilité du cerveau seront évalués à l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne à suivi de seuil, une technique non invasive qui utilise un champ magnétique pour stimuler les cellules nerveuses. Au cours du premier essai, Liane analysera les données d’un groupe de 100 témoins sains afin d’établir des valeurs « normales » pour divers paramètres de stimulation magnétique transcrânienne à suivi de seuil. Elle évaluera ensuite la fiabilité de ces différentes mesures de stimulation magnétique transcrânienne à suivi de seuil dans un groupe plus restreint de 20 personnes atteintes de SLA sur une période de trois jours. Enfin, elle cherchera à identifier des profils cliniques spécifiques associés à l’hyperexcitabilité en comparant les mesures de stimulation magnétique transcrânienne à suivi de seuil de 30 personnes atteintes de SLA contre des données démographiques, de neuro-imagerie et cliniques (telles que les résultats de l’ALSFRS-R et les niveaux de lumière du neurofilament dans le sang – un biomarqueur de la neurodégénérescence).

Cette recherche pourrait contribuer à valider la stimulation magnétique transcrânienne à suivi de seuil comme méthode de détection de biomarqueurs non invasifs de la SLA, ce qui faciliterait le diagnostic et pourrait conduire à des options de traitement plus personnalisées à l’avenir. Les efforts visant à identifier des profils de maladies spécifiques, ou des sous-groupes, basés sur l’hyperexcitabilité peuvent également contribuer à améliorer la conception des essais cliniques, étant donné que la possibilité de recruter des participants en fonction de sous-types spécifiques de la SLA réduirait l’hétérogénéité et augmenterait donc la probabilité de détecter les effets du traitement.

Des études d’imagerie antérieures ont mis en évidence des changements dans certaines régions du cerveau des personnes atteintes de SLA. Néanmoins, l’ampleur et la localisation de ces changements peuvent varier considérablement d’une personne à l’autre. Cela a conduit les chercheurs à se demander si la variabilité des schémas d’atrophie cérébrale est liée à la diversité des symptômes souvent observés chez les personnes atteintes de SLA, tels que l’âge d’apparition, la durée de la maladie, les changements cognitifs, etc. Si un tel lien existe, la mesure de ces changements cérébraux pourrait constituer un moyen non invasif pour les professionnels de la santé de suivre plus précisément la progression de la maladie et peut-être même de prédire les symptômes cliniques futurs et les résultats en termes de survie.

La morphométrie basée sur la déformation est une méthode fiable pour mesurer les changements dans diverses régions du cerveau à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Grâce à cette bourse, la D^re Lajoie tirera parti de l’ensemble des données déjà recueillies dans le cadre d’initiatives nationales telles que le Consortium canadien de neuroimagerie de la SLA et de CAPTURE (Comprehensive Analysis Platform to Understand, Remedy, and Eliminate) SLA afin d’étudier la relation entre les mesures de la morphométrie basée sur la déformation et les symptômes cliniques. À l’aide de l’intelligence artificielle, elle espère découvrir dans les données des schémas complexes qui auraient pu rester indétectables et explorer le potentiel de la morphométrie basée sur la déformation pour prédire la progression de la maladie.

À travers ces travaux, la D^re Lajoie cherche à identifier un biomarqueur non invasif bien nécessaire pour la SLA, qui pourrait changer la façon dont les professionnels de la santé surveillent et suivent la maladie. Les informations obtenues permettront d’approfondir notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent la progression, les symptômes cliniques et la survie, et, à terme, d’améliorer notre capacité à gérer efficacement la maladie.