Ciblage rationnel des assemblages de protéines FUS et TDP-43 pour le diagnostic et le traitement de la SLA

On considère qu’une protéine a un comportement de type prion lorsqu’elle remplit deux critères majeurs : premièrement, elle doit être capable de provoquer le changement de forme d’autres protéines normalement repliées, adoptant une forme toxique. Deuxièmement, elle doit déclencher une réaction en chaîne, se déplaçant de cellule en cellule et créant un effet domino de mauvais pliage et d’agrégation de protéines toxiques qui se propage dans tout le système nerveux. Les maladies à prion les plus connues sont la tremblante du mouton, la maladie de la vache folle chez les bovins et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’humain.

Certains chercheurs pensent qu’un mécanisme de type prion pourrait contribuer à la progression de la maladie dans la SLA et que la taille et la forme des agrégats diffèrent en fonction de la protéine impliquée ou même de la mutation spécifique au sein d’une certaine protéine. La différence entre les agrégats formés pourrait contribuer à expliquer les différents symptômes observés chez les personnes atteintes de SLA.

Grâce à cette bourse, la D^re Stepanova utilisera des méthodes informatiques pour prédire la structure des agrégats protéiques anormaux formés par deux protéines liées à la SLA, TDP-43 et FUS. Les résultats des analyses informatiques sophistiquées fourniront aux chercheurs le cadre nécessaire à la conception d’anticorps capables de cibler ces agrégats et, si possible, de ralentir ou d’arrêter l’effet domino toxique.

Les anticorps sont des protéines naturellement produites par le système immunitaire pour protéger l’organisme contre les envahisseurs étrangers, tels que les bactéries et les virus. Toutefois, les anticorps sont également couramment utilisés comme outil de recherche, car ils peuvent être conçus pour se lier à des protéines spécifiques de l’organisme, ce qui en fait des candidats idéaux pour la détection de biomarqueurs ou même pour le traitement de diverses maladies.

En collaboration avec le D^r Wille, l’équipe créera des anticorps capables de se lier spécifiquement aux assemblages de protéines toxiques identifiés dans les études informatiques initiales. Afin de valider leur pertinence dans un contexte humain, les anticorps seront testés sur des échantillons de tissus cérébraux donnés par des patients atteints de SLA. Si les anticorps se lient avec succès, cela suggérera que les structures prédites des agrégats de protéines sont impliquées dans les processus pathologiques de la SLA et révèlera de nouvelles cibles pour le développement de futurs médicaments. En outre, les anticorps déjà développés pourraient faire l’objet d’un examen plus approfondi afin d’évaluer leur potentiel en tant qu’outils de détection de biomarqueurs diagnostiques ou même en tant qu’options thérapeutiques pour la SLA.