1 647 801 $ attribués au Dr. Janice Robertson, professeur à l’Université de Toronto.
En 2011, des scientifiques ont découvert que la mutation héréditaire d’un gène nommé C9ORF72 qui n’avait pas encore été étudié était la cause la plus importante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Ces mutations ont été trouvées tant dans les formes héréditaires (familiales) et non héréditaires (sporadiques) de la maladie, et représentent le tiers des cas.
Depuis cette découverte, les chercheurs de la SLA visent à comprendre la fonction normale du C9ORF72, à déterminer comment des mutations dans le gène peuvent causer la maladie et à créer des modèles animaux et cellulaires pour l’étudier. En 2015, la Dre Janice Robertson a publié un article jalon qui démontrait l’existence de deux formes différentes de la protéine C9ORF72, y compris une qui se trouvait dans la couche externe du noyau cellulaire, centre de commandement des cellules. Il s’agissait du premier signe de ce qui est devenu une découverte importante par trois équipes qui ont indépendamment démontré que des mutations du C9ORF72 perturbent les mouvements de substances essentielles vers et depuis le noyau.
Lorsque la mutation d’un gène cause la SLA, cela se produit en retirant la fonction normale de la protéine résultante (perte de fonction), en ajoutant une nouvelle fonction toxique à la protéine résultante (gain de fonction) ou, dans certains cas, les deux. La récente découverte des effets des mouvements vers et depuis le noyau a attiré l’attention sur l’hypothèse du gain de fonction. Toutefois, certains travaux ont indiqué que la perte de fonction du C9ORF72 pourrait aussi être un élément important de la SLA. Ceci n’est pas encore bien défini. De plus, plusieurs études ont indiqué que les régions affectées contiennent moins de C9ORF72, ce qui soutient l’hypothèse de la perte de fonction.
Dans le cadre de ce projet Hudson, l’équipe dirigée par la Dre Robertson cherchera à mieux comprendre les fonctions normales du C9ORF72 et à déterminer si la perte de ces fonctions par mutation pourrait causer ou contribuer à la SLA.
L’une des premières découvertes à propos du C9ORF72 était qu’il s’agit d’un type de protéine contenant ce qu’on appelle un domaine DENN, ce qui veut dire qu’il joue un rôle dans le mouvement normal des substances à l’intérieur des cellules. Le Dr Peter McPherson, de l’Université McGill, membre de l’équipe et chercheur ayant découvert cette fonction unique des protéines DENN, explorera plus en détail des données préliminaires qui relient le C9ORF72 à des compartiments essentiels des cellules nommés lysosomes et à leur capacité de recycler les composantes cellulaires au moyen d’un processus d’élimination appelé autophagie. Au cours des dernières années, plusieurs gènes de la SLA ont été associés à des voies de l’autophagie.
De plus, l’équipe examinera d’autres travaux préliminaires qui pointent vers le fait que le C9ORF72 normal pourrait être essentiel au déplacement adéquat de substances vers et depuis le noyau, ce qui indique que les mutations de ce gène causant la SLA pourraient avoir un double effet sur les cellules tant par des mécanismes de perte et de gain de fonction. Enfin, l’équipe étudiera une fonction potentielle du C9ORF72 totalement inexplorée dans un processus nommé bourgeonnement collatéral compensatoire. Il s’agit d’une fonction des neurones qui leur permet de faire repousser de nouvelles connexions à leurs extrémités lorsqu’elles sont débranchées des muscles. D’autres travaux, y compris ceux de chercheurs canadiens, ont indiqué que ce bourgeonnement est diminué dans la SLA, mais le lien avec le C9ORF72 n’a pas encore été fait.
Dans le domaine de la recherche sur la SLA, rien n’a autant été étudié que le C9ORF72 au cours des dernières années à l’échelle mondiale. La plupart des études ont porté sur des hypothèses de gain de fonction. Lorsqu’une mutation crée une nouvelle fonction toxique, la première stratégie thérapeutique est d’utiliser les avancées en médecine pouvant réduire la quantité de protéine mutante. Toutefois, si on ne comprend pas d’abord si la fonction normale du C9ORF72 est cruciale à la santé des motoneurones et d’autres types de cellules touchés par la SLA, de telles stratégies pourraient ne pas être efficaces. Si des mutations causent une perte de fonction, ces stratégies pourraient même être néfastes. Cette équipe canadienne est des plus compétentes pour donner une réponse complète à ces questions. Leurs découvertes amélioreront à terme notre capacité de cibler efficacement le C9ORF72 et ses mécanismes à l’aide de futures stratégies de traitement.