Le Dr Cashman recevra du soutien additionnel pour travailler sur les liens entre deux protéines de la SLA, la SOD1 et la TDP-43. Dans la SLA, la TDP-43 est une protéine dont la forme est anormale (ce qu’on appelle « mauvais repli ») et qui se trouve au mauvais endroit dans les cellules dans 98 % des cas. Son hypothèse est que dans les cas de SLA sporadique, la TDP-43 mal repliée qui se retrouve au mauvais endroit cause le mauvais repli de la SOD1, ce qui déclenche un effet domino de SOD1 mal repliée et propage la pathologie dans le corps. L’an dernier, il a reçu une subvention transitoire pour explorer ceci :
La SOD1 et la TDP-43 ont été les deux premiers facteurs génétiques importants à être découverts pour la SLA. Or, notre compréhension de leurs fonctions uniques n’a pas mené à beaucoup d’études sur la relation entre ces facteurs dans le processus pathologique de la SLA. Le Dr Cashman vise d’abord à examiner si la structure anormale de la SOD1 normale et non mutante (SOD1 de type sauvage), qu’on appelle « mauvais repli », peut causer la mort neuronale, ainsi que le mécanisme qui pourrait la causer. Lorsque la SOD1 subit une mutation, elle se replie anormalement et peut causer la SLA familiale (héréditaire). Si on démontre que le mauvais repli de la SOD1 de type sauvage peut causer la neurodégénérescence, cela indiquerait que la SOD1 joue aussi un rôle dans la SLA sporadique. De façon unique, il étudiera ensuite si des mutations de la TDP-43 peuvent déclencher le mauvais repli de la SOD1 de type sauvage dans des cultures cellulaires et, possiblement, dans un modèle murin de la SLA novateur conçu pour étudier ce lien.
Afin d’appuyer ses travaux, le Dr Cashman explorera comment un acide aminé précis de la TDP-43, nommé tryptophane, pourrait conférer la capacité de causer le mauvais repli de la SOD1. Les protéines sont de longues chaînes de substances nommées acides aminés. Le Dr Cashman a précédemment démontré qu’un acide aminé tryptophane précis joue un rôle clé dans le mauvais repli de la SOD1. Il émet l’hypothèse qu’il est à l’origine d’une cascade de mauvais replis qui propage la SLA dans le corps. Récemment, il a déterminé que les tryptophanes de la TDP-43 pourraient aussi être des éléments clés dans sa capacité à causer le mauvais repli subséquent de la SOD1. Grâce à la subvention transitoire de 2016, il s’affairera à déterminer quels acides aminés tryptophanes de la séquence de la TDP-43 sont cruciaux à cette fonction. S’il réussit à l’identifier et si son hypothèse s’avère, cela pourrait devenir une cible fort plausible de traitement, surtout grâce aux technologies modernes de modification génétique (comme CRISPR) qui pourraient modifier ces tryptophanes pour les rendre inoffensifs.