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Partout dans le monde, les chercheurs dans le domaine de la SLA continuent d’ajouter aux travaux existants en faisant de nouvelles découvertes dans l’espoir de concrétiser un avenir sans SLA. La Mise à jour sur la recherche sur la SLA d’octobre 2021 vous décrira les progrès réalisés par les chercheurs pour découvrir de nouveaux facteurs de risque pour la SLA et de nouvelles cibles thérapeutiques, mieux comprendre comment le corps peut compenser la perte de motoneurones dans les premiers stades de l’évolution de la maladie, démêler les mécanismes biologiques complexes sous-tendant la régulation génétique dans la SLA et étudier un nouveau biomarqueur par imagerie qui pourrait fournir aux chercheurs les outils nécessaires pour mieux évaluer l’efficacité des nouveaux traitements prometteurs.

Découverte d’une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la forme sporadique et la forme familiale de la SLA

Des chercheurs croient avoir découvert un événement précoce qui pourrait déclencher la cascade de dysfonctionnement cellulaire qui finit par entraîner la mort des motoneurones dans les formes sporadique et familiale de la SLA.

Les scientifiques en connaissent beaucoup sur les stades terminaux de la SLA, mais ils en savent beaucoup moins au sujet des événements cellulaires précoces qui déclenchent cette maladie. Par exemple, des travaux ont montré que des modifications au complexe du pore nucléaire (« nuclear pore complex » ou NPC, qui est un gros complexe protéique assurant le transport des substances entre le noyau et le cytoplasme d’une cellule) jouent un rôle dans la SLA et entraînent de nombreuses conséquences en aval. Toutefois, on ne sait toujours pas à quel moment ces modifications surviennent et quelle en est la cause.

On sait qu’une protéine particulière appelée CHMP7 joue un rôle dans le maintien du fonctionnement adéquat des NPC. Dans le cadre d’une étude, des chercheurs ont analysé des motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites provenant de personnes atteintes de la SLA et découvert que CHMP7 était présente en concentration accrue dans le noyau des cellules de ces patients.

D’autres études ont révélé que l’accumulation observée de cette protéine à l’intérieur du noyau semblait indiquer que les lésions du NPC constituent un possible élément déclencheur précoce des lésions des motoneurones. En outre, comme CHMP7 n’est pas censée se trouver dans le noyau, le fait qu’elle se trouve erronément hors du cytoplasme semble provoquer la mauvaise localisation d’une autre protéine importante appelée TDP-43, qui est un marqueur crucial dans presque tous les cas de SLA. Les chercheurs ont ensuite utilisé une méthode par molécule antisens pour éliminer CHMP7 des cellules et découvert que ce traitement réduisait le dysfonctionnement du NPC, la mauvaise localisation de TDP-43 de même que la mort cellulaire.

Ces observations laissent croire que les traitements ciblant CHMP7 pourraient représenter une voie prometteuse à explorer dans la mise au point de nouveaux traitements contre les formes sporadique et familiale de la SLA. En ciblant des événements précoces dans le processus pathologique, les chercheurs espèrent être capables de prévenir les effets ultérieurs qui mènent à la mort des motoneurones.

Découverte d’un nouveau facteur de risque pour la SLA sporadique dans une étude génétique de grande envergure

Une nouvelle étude génétique d’envergure a récemment révélé que des mutations rares d’un gène appelé TP73 pouvaient accroître le risque qu’une personne développe la forme sporadique de la SLA.

On pense que des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux jouent un rôle dans l’apparition de la SLA sporadique (c.-à-d. les cas sans antécédents familiaux). Pour découvrir de nouveaux facteurs de risque potentiels de développement de cette maladie, une équipe de chercheurs a recueilli des échantillons de sang de 87 personnes atteintes de la SLA sporadique et de 324 témoins sains. À l’aide de la technique de séquençage d’exomes, ces chercheurs ont découvert que cinq personnes atteintes de la SLA sporadique étaient porteuses de mutations rares dans le gène TP73.

Ils ont ensuite élargi la portée de cette étude pour y inclure quelque 2 900 participants et ont fini par trouver au total, 24 différentes mutations rares de TP73. Ce gène produit une protéine appelée p57 qui aide à réguler le cycle de vie de la cellule. Au sein du système nerveux en particulier, cette protéine agit pour favoriser la survie des cellules nerveuses en inhibant spécifiquement certaines voies de mort cellulaire. D’autres études sur des cellules musculaires cultivées en laboratoire ont montré que la production d’une protéine p57 normale est essentielle pour la santé des cellules nerveuses et que la mutation de ce gène a un effet délétère sur la fonction normale de la protéine.

Dans l’ensemble, ces résultats laissent supposer que les mutations de TP73 augmentent le risque de SLA en raison de l’incapacité de la protéine mutée de réprimer des voies précises de mort cellulaire. Cette découverte fournit une nouvelle cible aux chercheurs qui travaillent à la mise au point de traitements pour ralentir ou même arrêter la progression de la SLA.

Une étude d’imagerie cérébrale permet la découverte d’un biomarqueur qui relate l’évolution de la maladie

Une équipe de chercheurs canadiens dirigée par le D^r Sanjay Kalra à l’University of Alberta a trouvé que le taux de N-acétylaspartate (NAA), un marqueur de l’état de santé neuronale, peut servir d’indicateur de l’évolution de la SLA.

The Consortium canadien de neuro-imagerie de la SLA (CALSNIC) est une équipe multidisciplinaire de spécialistes de partout au Canada composée de neurologues, de scientifiques spécialisés en imagerie par résonance magnétique (IRM), d’informaticiens, de neuropathologistes et d’un biostatisticien. Financé en partie par la Société canadienne de la SLA grâce à une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada de 2015, ce projet national vise à mettre au point des méthodes d’IRM de pointe pour trouver des biomarqueurs chez les personnes atteintes de la SLA ou de troubles connexes.

Dans cette étude, 76 personnes aux prises avec la SLA et 59 témoins sains ont été inscrits dans cinq centres au Canada. Suivant des protocoles harmonisés élaborés par l’entremise de la plateforme CALSNIC, les participants ont subi des évaluations cliniques et une spectroscopie par résonance magnétique (SRM) à trois reprises sur une période de huit mois. Le taux de NAA a été quantifié dans différentes régions du cerveau et comparé aux données cliniques, ce qui a permis aux chercheurs de séparer les participants en différents sous-groupes en fonction du taux de progression de la maladie, de la présence de signes d’atteinte des motoneurones supérieurs (MNS) et des capacités cognitives.

Les chercheurs ont découvert que, comparativement aux témoins sains, les gens souffrant de SLA présentaient à leur première visite un taux réduit de NAA dans le cortex moteur, qui est la région du cerveau associée aux mouvements volontaires. De plus, les patients dont l’évolution de la maladie était plus rapide et qui présentaient une plus grande atteinte des MNS montraient une plus grande réduction du taux de NAA, qui diminuait davantage au fil du temps, comparativement aux patients dont l’évolution était moins rapide ou qui présentaient moins de signes d’atteinte des MNS. Un taux réduit de NAA dans le cortex préfrontal, qui jouerait un rôle dans des processus comme la planification, la prise de décisions, la personnalité et le comportement social, a seulement été observé chez les participants présentant des déficits cognitifs.

Les données montrent que la dégénérescence progressive du cortex moteur, décelée à l’aide du taux de NAA, est associée à une progression accélérée de la maladie et à un nombre accru de signes d’atteinte des MNS chez les personnes atteintes de SLA. La mise au point d’un biomarqueur non effractif comme celui décrit ici pourrait aider les cliniciens à mieux séparer les patients en sous-groupes pour les essais de nouveaux traitements pharmacologiques et permettre d’améliorer la conception et le taux de réussite des études cliniques futures sur la SLA.

Comment le corps compense-t-il la perte de motoneurones dans la SLA?

En général, avant qu’une personne présente une perte de fonction associée à la SLA, une importante perte de motoneurones s’est déjà produite, ce qui laisse croire que dans les premiers stades de la maladie, le corps est peut-être capable de compenser la perte de connexions entre les motoneurones et les muscles. De nouveaux travaux de recherche indiquent que les boutons cholinergiques (boutons C), qui sont des synapses spécialisées qui influencent l’activité des motoneurones, pourraient jouer un rôle dans cet effet compensateur.

Les boutons C ont initialement été découverts il y a plus de 50 ans, mais jusqu’à tout récemment, leur fonction était inconnue. En 2009, des travaux de recherche sur des souris réalisés par le D^r Turgay Akay, de Dalhousie University, ont montré que les boutons C étaient responsables de la modification de l’excitabilité des motoneurones et que le degré d’excitabilité dépendait de ce que l’activité des souris. Par exemple, pendant la nage, les motoneurones sont beaucoup plus excités et entraînent une plus grande activation musculaire que pendant la marche. Les résultats ont montré que comme le bouton du volume qui contrôle le volume sonore d’une radio, les boutons C peuvent « augmenter le volume » pour contrôler la façon dont les motoneurones réagissent.

Dans le cadre d’une récente étude financée en partie par la Société canadienne de la SLA par le biais d’une subvention de projet de 2017, le D^r Akay et son équipe ont découvert que les boutons C augmentaient l’excitabilité des motoneurones survivants pour compenser la perte de motoneurones pendant la progression de la SLA, mais qu’au fil du temps, le stress accru que subissent ces motoneurones aggravait en fait la progression de la maladie.

À l’aide d’un modèle murin de SLA, les chercheurs ont découvert qu’avec le temps, les souris dont les boutons C étaient génétiquement inactivés (c.-à-d. non fonctionnels) se portaient mieux que leurs homologues non traitées. De plus, lorsque les boutons C sont inactivés et que les souris sont encouragées à effectuer fréquemment des exercices visant à tout de même activer les boutons C, comme la nage, la perte de fonction est ralentie comparativement aux souris non traitées.

Pris dans leur ensemble, ces résultats laissent supposer que les traitements ciblant les boutons C pourraient être bénéfiques pour les personnes aux prises avec la SLA et qu’ils pourraient, au fil du temps, entraîner une amélioration de la mobilité et de la qualité de vie.

Nouvelles perspectives sur le rôle que pourrait jouer la régulation génétique dans la SLA

Des chercheurs ont découvert une substance appelée miR-218 qui se trouve à un taux inférieur à la normale chez les personnes atteintes de SLA. Ils pensent que cette diminution contribue à l’apparition et à l’évolution de la maladie.

Les microARN (miARN) sont de petites molécules d’ARN qui ciblent l’ARN messager (ARNm), l’intermédiaire moléculaire dérivé de l’ADN qui sert à produire les protéines dans la cellule. Les miARN régulent l’activité des gènes en se liant spécifiquement à des ARNm et en empêchant la fabrication des protéines qui leur sont associées.

Dans une étude, des chercheurs ont découvert que la quantité de miR-218 était réduite chez les personnes atteintes de SLA sans être complètement absente. Ils ont donc décidé d’examiner si une quantité particulière de miR-218 est requise pour que les motoneurones fonctionnent correctement. À l’aide d’un modèle murin de SLA, ces chercheurs ont montré qu’un taux de miR-218 supérieur à 36 pour cent du taux qui serait normalement observé chez les individus sains entraînait une signalisation normale entre les neurones et les muscles. Toutefois, un déficit de signalisation se produisait dès que le taux était inférieur à 36 pour cent, alors qu’un taux inférieur à 7 pour cent devenait létal.

D’autres analyses ont révélé que miR-218 régule l’activité d’environ 300 gènes différents dans la cellule, dont bon nombre jouent un rôle dans la communication neuromusculaire. La découverte qu’une légère variation du taux de miR-218 peut altérer l’activité des gènes dans la cellule, plutôt qu’un simple interrupteur marche/arrêt, révèle la présence d’un réseau de régulation génétique plus dynamique et plus complexe que ce que l’on pensait auparavant.

Cette étude jette les bases pour comprendre comment la régulation précise du taux de certaines substances, comme miR-218, peut influencer l’évolution de la maladie et pourrait mener à la mise au point de nouvelles cibles thérapeutiques.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

Les progrès dans le domaine de la recherche sur la SLA se poursuivent lors du deuxième trimestre 2021. Certaines des découvertes les plus notables à ce stade de l’année comprennent l’identification d’un lien possible entre le système vasculaire et la SLA, l’identification de nouvelles stratégies de traitement pour les formes génétiques et sporadiques de la maladie, et la collecte de données précliniques qui peuvent aider à soutenir le développement clinique de futurs traitements contre la SLA.

Des chercheurs ont identifié un lien potentiel entre le système vasculaire et la SLA à un stade précoce

De nouvelles données suggèrent que le système cérébrovasculaire, qui fournit de l’oxygène et des nutriments au cerveau, peut montrer des signes précoces d’apparition de la maladie et contribuer à la variabilité de la progression observée dans la SLA sporadique.

Une récente étude parue dans le journal Nature Medicine a révélé que chez des modèles murins de SLA, un type de cellule présent dans les vaisseaux sanguins du cerveau, appelé fibroblastes périvasculaires, présente un dysfonctionnement au stade présymptomatique de la SLA, soit avant la neuroinflammation et la perte neuronale associées à la maladie. L’analyse des tissus post-mortem de patients atteints de SLA sporadique a également montré des niveaux accrus d’un marqueur protéique précis des fibroblastes périvasculaires, appelé SPP1, ce qui indique que ces cellules peuvent également jouer un rôle dans la SLA humaine.

Les chercheurs ont ensuite mesuré les niveaux de SPP1 dans le sang de 574 patients atteints de SLA sporadique provenant de quatre pays différents, et ont identifié une corrélation entre les niveaux de SPP1 au moment du diagnostic et la durée de la maladie. Les données ont démontré que des niveaux plus élevés de SPP1 lors du premier rendez-vous à la clinique étaient souvent associés à une progression plus agressive et à une survie plus courte.

Les résultats de cette étude sont importants pour diverses raisons. Premièrement, les chercheurs ont identifié un dysfonctionnement cellulaire qui semble se produire avant la perte des motoneurones, ce qui pourrait faire des fibroblastes périvasculaires une cible importante des futurs traitements contre la SLA. Deuxièmement, la corrélation entre les niveaux de SPP1 et la survie suggère que cette protéine pourrait aider à mieux prédire la progression de la SLA sur une base individuelle. Enfin, les données suggèrent que le niveau de SPP1 pourrait également servir de biomarqueur diagnostique pour la SLA, ce qui est important pour permettre d’établir un diagnostic et de commencer un traitement de façon plus précoce. Étant donné que la SLA aura bientôt son premier essai clinique présymptomatique qui portera sur un traitement ciblant les gènes, il pourrait bientôt être possible de procéder à l’examen des niveaux de SPP1 chez les porteurs de la maladie qui présentent des mutations génétiques connues avant l’apparition des symptômes.

Une nouvelle étude fournit des données probantes supplémentaires pour soutenir une nouvelle stratégie de traitement contre la SLA associée au gène C9orf72

Des chercheurs ont mis au point un nouveau type d’oligonucléotide antisens (OAS) prometteur dans le traitement d’une forme héréditaire de la SLA.

Les mutations du gène C9orf72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Ces mutations sont uniques puisque contrairement à la plupart des autres gènes liés à la SLA, qui présentent souvent une erreur dans un seul segment d’ADN, les mutations du gène C9orf72 touchent un segment d’ADN qui est anormalement répété des centaines ou même des milliers de fois. Ces mutations répétées entraînent une production moindre de la protéine C9orf72 normale, mais créent également des sous-produits toxiques, tels que des formes d’ARN contenant des répétitions qui peuvent s’accumuler dans les cellules.

Dans une étude publiée récemment dans la revue Nature Communications, les chercheurs ont mis au point des OAS stéréopurs qui ont montré une activité améliorée et qui ont pu cibler de façon précise les molécules d’ARN toxiques contenant des répétitions dans plusieurs modèles cellulaires et des modèles murins de la SLA. Après avoir effectué un traitement à l’aide de ces OAS, ils ont découvert que les cellules produisaient des niveaux inférieurs de sous-produits liés à la maladie tout en maintenant une production saine de la protéine C9orf72 normale.

Ces données précliniques encouragent les chercheurs, qui soutiennent davantage l’idée que le ciblage sélectif de l’ARN contenant des répétitions peut constituer une méthode thérapeutique viable pour le traitement de la SLA associée à la protéine C9orf72. Ces données fondamentales offrent plus d’espoir quant au succès de l’essai clinique de phase I’évaluant le BIIB078, un OAS conçu pour traiter la SLA liée à la protéine C9orf72, qui est en cours et qui est mené par Biogen. De plus, Wave Life Science, qui a mené et commandité cette étude, devrait lancer un essai clinique de phases Ib et IIa plus tard cette année pour évaluer son traitement de recherche qui utilise cette technologie stéréopure, le WVE-004.

Un nouveau composé pourrait aider à protéger les motoneurones supérieurs dans les modèles de SLA

Les scientifiques ont identifié un nouveau composé, appelé NU-9, qui semble avoir des répercussions sur les principaux déficits cellulaires liés à la SLA et protéger contre la perte des motoneurones supérieurs dans les modèles cellulaires et animaux.

La SLA est une maladie caractérisée par la perte des motoneurones supérieurs et inférieurs. Les motoneurones supérieurs proviennent du cerveau et transmettent les signaux de mouvement volontaire du cerveau vers la moelle épinière. Les motoneurones inférieurs, quant à eux, proviennent de la moelle épinière et transmettent ces signaux de la moelle épinière aux muscles. À ce jour, une grande partie de la recherche sur la SLA s’est concentrée sur la santé des motoneurones inférieurs, bien que les motoneurones supérieurs jouent également un rôle important, mais moins bien compris, dans la maladie.

Dans le cadre de cette étude, publiée dans la revue Clinical and Translational Medicine, les chercheurs ont identifié deux causes courantes de perte des motoneurones supérieurs dans les modèles de patients et de souris atteints de SLA. Ils ont découvert que la perte des motoneurones supérieurs semble provenir de problèmes avec les mitochondries, les structures productrices d’énergie dans les cellules, et avec le réticulum endoplasmique, les structures où les protéines sont fabriquées. Cependant, lorsque les chercheurs ont traité des cellules avec le composé semblable au médicament NU-9, ils ont découvert que la structure et l’intégrité des mitochondries et du réticulum endoplasmique semblaient être préservées.

Les chercheurs ont utilisé des modèles murins liés à deux protéines différentes associées à la SLA, SOD1 et TDP-43, qui auraient des causes sous-jacentes très différentes de la SLA. Ils ont constaté que les souris SOD1 étaient capables de mieux performer par rapport aux souris témoins dans l’un des deux tests fonctionnels menés au cours de la période de 60 jours où elles ont été étudiées. Les souris TDP-43 ont semblé faire mieux que les souris témoins dans les deux tests fonctionnels jusqu’à la marque des 120 jours. Le composé NU-9 n’a pas montré d’effet dans la prévention de la dégénérescence des motoneurones inférieurs dans les modèles de SLA étudiés.

Les données de cette étude sont prometteuses, puisqu’elles montrent que le composé NU-9 peut retarder la perte des motoneurones supérieurs dans deux modèles différents de souris atteintes de SLA. Compte tenu des similitudes entre les motoneurones supérieurs des souris et des humains au niveau cellulaire, les chercheurs espèrent que le composé NU-9 pourra avoir un effet similaire chez les personnes atteintes de SLA. Ils notent cependant qu’avant d’effectuer des tests cliniques chez l’homme pour évaluer le composé NU-9, des études plus détaillées devront être menées pour analyser plus en profondeur les propriétés et la toxicologie de ce nouveau médicament potentiel.

Aperçu de la mécanique du rôle de l’inflammation régulée par la protéine RIPK1 dans la SLA

Des études antérieures portant sur plusieurs modèles murins de SLA ont montré que l’inhibition de la protéine RIPK1, qui est liée à la neuroinflammation et à la mort cellulaire, présente un bienfait thérapeutique. De nouvelles recherches fournissent un aperçu du mécanisme par lequel le blocage de l’activité de la protéine RIPK1 peut avoir un effet protecteur.

La protéine RIPK1 est essentielle pour réguler l’inflammation et la mort cellulaire dans l’ensemble de l’organisme. Une étude récemment publiée dans la revue PNAS a analysé les voies sous-jacentes par lesquelles la protéine RIPK1 peut contribuer à la maladie. En utilisant une technologie sophistiquée à haute résolution permettant d’analyser individuellement des cellules, les chercheurs ont pu identifier un sous-ensemble de cellules microgliales qui semblent s’activer en raison de l’activité de la protéine RIPK1. Les cellules microgliales, qui sont les cellules immunitaires du système nerveux central, se trouvent partout dans le cerveau et la moelle épinière. Elles jouent habituellement un rôle protecteur, mais si elles sont suractivées, elles peuvent devenir toxiques pour les motoneurones. Les résultats de l’étude suggèrent qu’un sous-ensemble de cellules microgliales qui deviennent suractivées en réponse à la protéine RIPK1 et qui peuvent jouer un rôle important dans la progression de la maladie.

Des inhibiteurs de RIPK1 ont déjà été évalués dans le cadre d’essais cliniques sur la SLA humaine. En partenariat avec la société pharmaceutique Sanofi, Denali Therapeutics a précédemment mené une étude de phase I pour évaluer le médicament DNL747, un inhibiteur à petite molécule de RIPK1, dans le développement de la SLA. Ils ont finalement mis un terme à l’étude, puisqu’il était devenu évident que des doses plus élevées du médicament seraient nécessaires pour avoir un effet thérapeutique, mais les études précliniques ont révélé de possibles risques pour la sécurité lors d’une augmentation de la dose. Denali s’est maintenant concentrée sur le développement d’un inhibiteur de RIPK1 de nouvelle génération pour la SLA, le DNL788, qu’ils prévoient mettre à l’étude dans le cadre d’un essai clinique.

Les résultats de cette étude révèlent un mécanisme par lequel l’inhibition de la protéine RIPK1 peut réduire la neuroinflammation dans la SLA et ainsi ralentir la progression de la maladie. L’étude identifie également des biomarqueurs potentiels pouvant être analysés dans les essais cliniques à venir des inhibiteurs de RIPK1, qui sont nécessaires pour garantir que le médicament a l’effet souhaité sur l’organisme.

Les chercheurs identifient une nouvelle voie cellulaire qui pourrait constituer une cible thérapeutique pour dans la SLA liée au gène CHCHD10

Une nouvelle étude suggère qu’une voie cellulaire précise, appelée PINK1, pourrait jouer un rôle principal dans la toxicité associée aux mutations du gène CHCHD10 dans la SLA.

En 2014, des mutations du gène CHCHD10 constitueraient une cause génétique de la SLA. On ne comprend pas encore exactement comment ces mutations conduisent à la perte des motoneurones chez les personnes atteintes de SLA. Des études antérieures suggèrent que les mutations du gène CHCHD10 pourraient entraîner le dysfonctionnement des mitochondries, qui sont des structures à l’intérieur des cellules qui leur fournissent l’énergie nécessaire pour survivre.

Dans le cadre de cette étude publiée dans la revue Nature Communications, les chercheurs en laboratoire ont tenté de mieux comprendre la biologie de la SLA liée au gène CHCHD10 à l’aide de modèles cellulaires et de modèles de mouches à fruit (drosophiles). Leurs travaux ont révélé que les mutations du gène CHCHD10 ont rendu plus insoluble une autre protéine liée à 97 % de tous les cas de SLA, la protéine TDP-43, et ont fait en sorte qu’elle s’agglutine dans les cellules des mitochondries. Ce phénomène a également conduit à l’activation d’une voie cellulaire appelée PINK1, qui est connue pour jouer un rôle dans l’élimination des mitochondries endommagées dans les cellules.

En s’appuyant sur ces données, les chercheurs ont ensuite exploré s’ils pouvaient inverser la toxicité associée aux mutations du gène CHCHD10 en activant des voies qui favorisent la santé et le bon fonctionnement des mitochondries. En utilisant de petites molécules qui pourraient empêcher la protéine TDP-43 de s’agglutiner dans les mitochondries et d’inhiber l’activation des voies PINK1, les chercheurs ont pu réduire la dégénérescence et restaurer la santé des mitochondries dans les modèles cellulaires et les modèles de mouches de la SLA.

Les résultats de cette étude suggèrent que la restauration de la fonction des mitochondries en ciblant la voie PINK1 peut représenter une stratégie de traitement prometteuse pour la SLA associée au gène CHCHD10 et mettre davantage en évidence le dysfonctionnement des mitochondries comme cible thérapeutique potentielle pour toutes les formes de SLA. En partenariat avec la Fondation Brain Canada, la Société canadienne de la SLA finance actuellement une étude visant à mieux comprendre le rôle des mutations du gène CHCHD10 dans la SLA à l’aide de modèles génétiques cellulaires et de modèles de poissons-zèbres, dont les résultats pourraient aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

L’année 2020 s’annonce comme une autre période captivante en ce qui a trait aux découvertes scientifiques dans le domaine de la SLA. L’année dernière, d’importantes percées scientifiques au Canada et ailleurs dans le monde ont mené à des progrès importants et prometteurs dans le domaine de la recherche sur la SLA. L’équipe de recherche de la Société canadienne de la SLA a relevé les principales nouvelles scientifiques qui ont fait les manchettes en 2019 et qui sont prometteuses pour l’avenir.

Résultats préliminaires prometteurs pour le tofersen, un traitement expérimental ciblant un sous-type de la SLA héréditaire

Le 1^er mai 2019, Biogen a présenté les résultats provisoires de son étude de phase 1/2 sur le tofersen (aussi appelé BIIB067), un oligonucléotide antisens (OAS) à l’étude dans le traitement d’une forme héréditaire de SLA associée à des mutations du gène SOD1. Le tofersen a été conçu pour se lier à l’ARNm de SOD1 (le plan utilisé pour produire la protéine SOD1 dans les cellules) et ainsi bloquer la production de cette protéine toxique. Le tofersen est administré directement dans le liquide céphalorachidien par injection appelée intrathécale.

Les données préliminaires tirées de l’étude de phase 1/2 ont montré que le tofersen est sécuritaire et peut permettre de réduire le taux de protéine SOD1 toxique qui se trouve dans le système nerveux central. Chez les participants ayant reçu le tofersen, une tendance au ralentissement de l’évolution de la maladie, mesurée à l’aide de l’échelle ALSFRS-R, a été observée.

Les résultats positifs obtenus dans le cadre de l’étude de phase 1/2 antérieure ont validé la décision de Biogen de procéder à une étude de phase 3 sur le tofersen afin d’en confirmer l’innocuité et l’efficacité. Le recrutement de participants pour l’étude internationale de phase 3 est présentement en cours à deux centres au Canada, soit l’Institut neurologique de Montréal et le Sunnybrook Health Sciences Centre.

Résultats de l’étude de phase 2 sur NurOwn et recrutement de tous les participants pour l’étude de phase 3

Une étude de phase 3 visant à confirmer l’innocuité et l’efficacité de NurOwn au sein d’une population élargie est actuellement en cours. Au mois d’octobre dernier, BrainStorm Cell Therapeutics a annoncé que les 200 patients pour cet essai clinique avaient été recrutés et la société s’attend à ce que tous les participants aient terminé les visites et les évaluations prévues dans le cadre de l’étude d’ici à octobre 2020.

Les résultats de l’étude de phase 2 évaluant NurOwn dans le traitement de la SLA ont été publiés dans la revue à comité de lecture Neurology. Cette étude comptait 48 participants : 36 d’entre eux ont été traités à l’aide d’une dose unique de NurOwn, alors que les 12 autres ont reçu un placébo. Les résultats ont montré que le traitement par NurOwn était sécuritaire et bien toléré par les participants. Dans l’ensemble, le taux d’évolution de la maladie, mesuré à l’aide de l’échelle ALSFRS-R, chez les participants traités à NurOwn était semblable à celui des participants ayant reçu le placébo. Cependant, les résultats sont plus prometteurs pour un sous-ensemble de participants présentant une évolution plus rapide de la maladie, ce qui laisse supposer que NurOwn pourrait avoir un effet positif sur l’évolution de la maladie.

Une méthode révolutionnaire de réalisation d’un essai clinique pour les traitements de la SLA sera mise en œuvre au début de 2020

En septembre 2019, le Sean M. Healey & AMG Center for ALS du Massachusetts General Hospital a annoncé la mise en œuvre du tout premier essai clinique en plateforme sur la SLA. Des chercheurs du monde entier adoptent cette méthode novatrice pour les essais cliniques sur la SLA. L’essai en plateforme est un essai clinique où plusieurs traitements sont testés et évalués en même temps. Le modèle par plateforme vise à trouver des traitements bénéfiques à l’aide de moins de patients, en moins de temps et avec une plus grande probabilité de succès. Un autre avantage important de ce modèle est que les groupes témoins pour chaque traitement testé peuvent être partagés, ce qui signifie que les participants auront une probabilité accrue de recevoir un médicament actif plutôt qu’un placébo.

L’essai du Sean M. Healey & AMG Center, qui sera mené dans 54 centres aux États-Unis, évaluera cinq traitements prometteurs au début de l’essai. De plus, le groupe TRICALS, qui est le plus grand projet européen consacré à la découverte d’un remède contre la SLA, se prépare à lancer un essai en plateforme dans plusieurs centres pour tester au départ au moins trois nouveaux traitements. Les chercheurs sont très enthousiastes à l’égard de cette nouvelle méthode puisqu’ils croient qu’elle permettra d’accélérer les progrès dans le domaine de la SLA à l’échelle mondiale pour atteindre le but commun de trouver un traitement pour la SLA.

La Société canadienne de la SLA attribue près de 1,4 million de dollars pour 16 nouveaux projets de recherche

Au mois de novembre 2019, à la suite d’une analyse scientifique minutieuse réalisée par un comité de spécialistes internationaux de la SLA, la Société canadienne de la SLA a annoncé l’investissement d’une somme de près de 1,4 million de dollars dans des projets de recherche de pointe sur la SLA qui permettront d’approfondir l’étude de cette maladie. Plus de 850 000 $ sont investis dans dix subventions par titre et 540 000 $ sont investis dans six bourses de stagiaire qui donneront un élan à la prochaine génération de chercheurs prometteurs sur la SLA.

Les partenaires de financement des bourses et des subventions 2019 offertes par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA sont les Sociétés canadiennes de la SLA, Orangetheory Fitness, la Fondation Vincent Bourque et la Fondation Brain Canada (avec le soutien financier de Santé Canada). L’investissement continu dans la recherche soutient les découvertes scientifiques qui nourrissent l’espoir d’un avenir sans SLA. Cliquez ici pour en savoir plus sur ces nouveaux projets prometteurs et lisez notre blogue tout au long de l’année pour connaître les détails de chaque projet subventionné.

Des chercheurs canadiens mettent au point une nouvelle méthode pour administrer les futurs traitements contre la SLA directement dans le cerveau

Une des caractéristiques les plus importantes de tout nouveau traitement contre la SLA est sa capacité à se rendre aux endroits qui en ont le plus besoin, soit le cerveau et la moelle épinière. Dans le cas des traitements par voie orale ou intraveineuse (i.v.) (c.-à-d. qui sont injectés directement dans la circulation sanguine), cela signifie qu’ils doivent être capables de traverser la barrière hématoencéphalique, une barrière spécialisée qui protège le système nerveux central contre les substances présentes dans le sang. Afin de contourner cette difficulté, une équipe de chercheurs du Sunnybrook Health Sciences Centre de Toronto ont mis au point une méthode innovatrice pour s’assurer que les futurs traitements contre la SLA puissent être administrés directement dans le cerveau.

En utilisant l’échographie focalisée guidée par résonance magnétique (MRgFUS), ces chercheurs ont montré qu’ils pouvaient ouvrir, de façon temporaire et sécuritaire, de petits espaces dans la barrière hématoencéphalique qui permettraient à des traitements potentiels de se rendre jusqu’au cerveau. Les résultats du premier essai clinique de phase 1 réalisé sur des humains, financé en partie par la Société canadienne de la SLA, ont été publiés dans la revue à comité de lecture Nature Communications. Après 60 jours, les quatre participants ayant subi l’intervention ne présentaient aucun événement indésirable important. Cela signifie que l’utilisation de la MRgFUS devrait permettre l’administration sécuritaire de traitements directement dans le cerveau de personnes atteintes de SLA, qui constituera, selon ce qu’ont indiqué les chercheurs dans un communiqué de presse, la prochaine phase de l’étude.

Lancement d’une étude internationale de phase 3 pour tester une nouvelle préparation orale d’édaravone

Au mois de novembre 2019, la société Mitsubishi Tanabe Pharma America a annoncé le lancement d’une étude internationale de phase 3 visant à tester l’innocuité et l’efficacité d’une nouvelle préparation orale d’édaravone appelée MT-1186. Pour cette étude de phase 3, 150 personnes souffrant de SLA seront recrutées dans environ 65 centres situés aux États-Unis, au Canada, en Europe et au Japon. Tous les participants recevront le médicament actif; il n’y aura donc pas de groupe recevant un placébo. On espère que si cette préparation orale d’édaravone s’avère sécuritaire et qu’elle se rend au cerveau et à la moelle épinière aussi efficacement que la préparation i.v. actuelle, les résultats de cet essai seront suffisants pour que l’homologation soit accordée.

À l’heure actuelle, le Radicava est uniquement administré par perfusion intraveineuse (i.v.) directement dans la circulation sanguine. Étant donné le schéma posologique relativement intensif recommandé pour le Radicava, une option de traitement comme le MT-1186 qui peut être pris par voie orale pourrait améliorer considérablement la qualité de vie des gens atteints de SLA.
En octobre 2018, Santé Canada a approuvé le Radicava (édaravone) pour traiter la SLA. Pourtant, plus d’un an plus tard, ce médicament n’est toujours pas admissible au remboursement par le régime public pour les patients canadiens souffrant de SLA. En l’absence d’un échéancier défini ou de transparence dans le processus de remboursement par le régime public, des efforts de sensibilisation ont été entrepris auprès des gouvernements provinciaux afin de faire connaître le besoin urgent non satisfait de la communauté de la SLA d’avoir accès à ce traitement.

Cliquez ici pour savoir comment apporter votre soutien aux efforts de sensibilisation envers un accès équitable, rapide et abordable à des traitements éprouvés contre la SLA en plaidant sans tarder pour le remboursement de Radicava auprès du ou de la ministre responsable de la santé de votre province.

Des chercheurs découvrent de nouveaux modificateurs génétiques de la SLA liée à C9orf72

Des chercheurs ont découvert trois nouveaux gènes qui pourraient influencer l’évolution de la SLA liée à C9orf72. Les mutations de C9orf72 représentent la cause génétique la plus courante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Le gène C9orf72 contient normalement un court segment d’ADN qui, chez certaines personnes atteintes de SLA, est muté et considérablement allongé. Deux substances, communément appelées foyers d’ARN et répétitions dipeptidiques, sont produites dans les cellules à la suite de ces mutations. On pense que ces substances contribuent à la toxicité cellulaire qui engendre la maladie.

Des chercheurs ont travaillé avec acharnement pour mieux comprendre comment arriver à réguler la production de ces substances toxiques et ainsi accroître la survie des motoneurones. À l’aide de techniques de laboratoire modernes, des chercheurs ont procédé, dans le cadre de trois études distinctes, à des criblages génétiques sur divers modèles de SLA, comme des cellules de levure, des mouches à fruit et des motoneurones dérivés de cellules souches provenant de patients atteints de SLA, à la recherche de gènes qui pourraient être capables d’influencer la production des ARN répétitifs et des protéines à répétitions dipeptidiques toxiques. Trois gènes différents ont été identifiés : AFF2/FMR2, DDX3X et RPS25. Ensemble, ces études permettent de mieux comprendre comment ces substances toxiques sont produites dans les cellules et donnent aux chercheurs des pistes sur la façon d’élaborer de nouvelles options thérapeutiques pour entraver ce processus dans les cas de SLA liée à C9orf72.

Percées importantes dans la compréhension clinique et la prise en charge de la SLA

En plus des progrès réalisés en recherche fondamentale et dans le cadre d’essais cliniques, des chercheurs étudient des façons d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de SLA. Une étude publiée dans la revue Neurology a analysé les services de santé auxquels ont eu recours les personnes atteintes de SLA au cours de la dernière année de leur vie. Les chercheurs ont observé qu’une visite à domicile effectuée par un médecin de soins palliatifs était associée à de meilleures issues de fin de vie, mais que la plupart des personnes atteintes de SLA n’avaient pas recours à ce service. Les soins palliatifs constituent un domaine de la médecine visant à améliorer la qualité de vie des patients et de leur famille qui doivent composer avec les problèmes liés à une affection mettant en danger la vie du malade. D^re Jocelyn Zwicker et D^re Christine Watt de l’Hôpital d’Ottawa élargiront ces travaux, subventionnés entièrement par le Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, en menant une étude pour mieux comprendre les bienfaits de la prestation précoce de soins palliatifs dans les cas de SLA. En déterminant les besoins individuels des patients en matière de soins palliatifs et l’effet de la prestation précoce de ces soins, les chercheuses espèrent avoir une influence positive sur la qualité de vie des personnes atteintes de SLA et de leurs proches aidants.

Des chercheurs ont également réalisé des progrès importants en 2019 pour améliorer la compréhension clinique de la SLA. D^re Yana Yunusova du Sunnybrook Research Institute de Toronto a participé à de nombreuses études montrant comment les changements de l’élocution pouvaient être utilisés pour détecter la dégénérescence neuromotrice dans la SLA et en faire le suivi. D^re Yunusova poursuivra ces travaux, qui sont aussi subventionnés par le Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, en dirigeant une équipe de chercheurs qui utilisera l’apprentissage automatique pour former un modèle d’intelligence artificielle (IA) à l’aide d’enregistrements vocaux de personnes atteintes de SLA. L’objectif est de créer un outil capable de déceler les caractéristiques acoustiques subtiles de la perte des motoneurones supérieurs et inférieurs dans les cas de SLA. Les chercheurs espèrent que ce nouvel outil offrira un moyen plus rapide et plus précis de diagnostiquer les personnes atteintes de SLA à l’aide des méthodes existantes et leur permettra d’avoir accès plus rapidement à des essais cliniques ou à des traitements éprouvés à l’avenir.

Liens importants établis dans la compréhension de la SLA

Chaque nouvelle percée en recherche sur la SLA fournit un nouveau morceau du casse-tête que représente la compréhension de cette maladie. En 2019, de nouveaux liens ont été établis entre des voies cellulaires qui semblent jouer un rôle dans la SLA, comme le transport cellulaire (mécanisme par lequel des substances sont transportées d’une région de la cellule à une autre) et la biologie de l’ARN.

L’ARN contient l’information génétique permettant aux cellules de fabriquer des protéines. La production de protéines étant nécessaire dans toutes les parties de la cellule, l’ARN doit parcourir de longues distances, pouvant parfois atteindre jusqu’à un mètre, dans les motoneurones pour atteindre l’endroit où il est requis. La façon dont l’ARN est transporté dans ces régions lointaines est toutefois mal comprise à l’heure actuelle. Dans le cadre d’une étude publiée dans la revue Cell, une équipe de chercheurs a constaté que la protéine ANXA11 liée à la SLA peut jouer un rôle important dans la fixation de l’ARN aux structures qui peuvent le transporter vers des sites distants dans le motoneurone. Les chercheurs décrivent que l’ARN « s’accroche » à d’autres structures en mouvement dans la cellule. On pense que les mutations de la protéine ANXA11 liées à la SLA altèrent sa capacité à lier l’ARN à ces structures en mouvement. Financée en partie par une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada, cette étude établit un lien entre deux fonctions cellulaires essentielles qui peuvent être perturbées chez les personnes atteintes de SLA.

Dans une étude distincte publiée dans la revue Nature Communications, des chercheurs ont découvert que des mutations du gène PFN1 peuvent perturber un autre processus de transport cellulaire, appelé transport nucléocytoplasmique. Ce type de transport, essentiel à la survie cellulaire, permet de transporter des substances entre deux importants compartiments de la cellule, soit le noyau et le cytoplasme. La nouvelle fonction découverte permet de lier PFN1 à C9orf72, dont le rôle dans le transport nucléocytoplasmique avait précédemment été constaté, et de mieux comprendre les voies cellulaires qui jouent un rôle dans la pathogenèse. Les chercheurs ont réussi à identifier une cible cellulaire qu’ils espèrent pouvoir modifier pour aider à rétablir le fonctionnement normal du transport nucléocytoplasmique. Ces études ne sont que deux exemples des nombreuses études permettant de faire un lien entre différentes voies cellulaires importantes dans la biologie de la SLA et améliorent grandement la capacité des chercheurs à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Des chercheurs canadiens contribuent de façon marquée à améliorer la compréhension de la biologie de la SLA

En 2019, des chercheurs canadiens ont contribué grandement à améliorer la compréhension globale de la SLA. D^re Sali Farhan, une scientifique canadienne travaillant au Broad Institute du MIT et de l’Université Harvard à Boston, a mené une étude de séquençage de gènes qui a permis de découvrir une nouvelle cause génétique de la SLA.

D^re Janice Robertson, du Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases de l’Université de Toronto, a découvert une fonction importante de C9orf72 à la synapse des motoneurones, l’endroit où le signal électrique est transmis d’un neurone à un autre ou à une cellule musculaire. Cela pourrait permettre d’expliquer certains des dysfonctionnements observés aux synapses dans la SLA.

D^r Turgay Akay, du Brain Repair Center de l’Université Dalhousie, a découvert un processus de compensation naturellement à l’œuvre dans le corps pour aider à maintenir un mouvement normal lorsqu’une personne perd des motoneurones. L’amélioration de ce processus pourrait représenter une nouvelle avenue prometteuse à explorer dans la recherche d’options thérapeutiques.

D^re Kathryn Volkening et D^r Michael Strong, de l’Université Western, ont obtenu des données expérimentales montrant que lorsque deux protéines liées à la SLA sont présentes dans les cellules, elles peuvent collaborer pour exacerber la maladie davantage que ce que chacune de ces protéines pourrait faire par elle-même. Cette découverte pourrait permettre d’expliquer en partie l’hétérogénéité observée dans la SLA (c.-à-d. pourquoi une personne atteinte de la maladie peut vivre 2 ans alors qu’une autre peut vivre 20 ans).

D^r Neil Cashman, de l’Université de la Colombie-Britannique, a mené une étude qui a jeté de la lumière sur la façon dont une forme héréditaire de SLA, liée à des mutations du gène SOD1, pourrait se propager à l’ensemble du corps, offrant aux chercheurs une nouvelle cible thérapeutique à envisager dans la mise au point de traitements.

Les études précédentes ne sont que quelques exemples des travaux de recherche novateurs réalisés dans le domaine de la SLA partout au Canada. En tant que seule source de financement dédiée à la recherche sur la SLA au Canada, le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA vise à accélérer l’impact de la recherche en fournissant un financement aux projets les plus prometteurs sur la SLA qui se concentrent à traduire les découvertes scientifiques en traitements contre la SLA.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

Bienvenue à la mise à jour d’octobre 2019 sur la recherche sur la SLA. Ce mois-ci, vous en apprendrez davantage sur les progrès réalisés par les chercheurs qui transforment la manière dont les essais cliniques sont menés, comprennent les rôles que peuvent jouer le microbiome et l’agrégation de protéines dans la SLA et identifient les mécanismes par lesquels différents gènes peuvent contribuer à développer la maladie.

Le microbiome intestinal joue-t-il un rôle dans la progression de la SLA?

Une étude récente suggère qu’une substance en particulier, produite par des bactéries naturellement présentes dans nos intestins, peut ralentir la progression de la SLA chez la souris.

Le microbiome intestinal est responsable de la collecte naturelle des micro-organismes (bactéries, virus, champignons, etc.) qui vivent dans notre tractus gastro-intestinal. Le microbiome intestinal joue un rôle important dans l’absorption des nutriments et des minéraux, ainsi que dans la santé globale des intestins. Cependant, de plus en plus de preuves suggèrent récemment que le microbiome intestinal peut également jouer un rôle dans la vulnérabilité aux maladies, notamment les maladies du cerveau.

Lors d’une étude récemment publiée dans la revue Nature, un modèle murin qui imite la SLA a reçu des antibiotiques à large spectre afin de mieux comprendre les effets du retrait d’une grande partie du microbiome intestinal. Les résultats ont démontré que le traitement utilisant des antibiotiques aggrave les symptômes de la maladie.

À l’aide de méthodes de calcul avancées, les chercheurs ont ensuite comparé la composition du microbiome intestinal de souris touchées par la SLA à celle de souris en bonne santé. Ils ont découvert que 11 souches bactériennes différentes pouvaient jouer un rôle dans la progression de la SLA. Pour tester individuellement leurs effets, ces souches bactériennes ont été rendues une à une aux souris atteintes de SLA préalablement traitées avec des antibiotiques. Ils ont constaté qu’une souche bactérienne, appelée Akkermansia muciniphila (AM), ralentissait de manière considérable la progression de la maladie et offrait une survie prolongée chez les souris.

Ce travail représente une étape majeure dans l’identification des facteurs environnementaux pouvant influencer la progression de la SLA. Les chercheurs reconnaissent toutefois que cette étude est préliminaire et que de futures études plus vastes sont nécessaires pour améliorer notre compréhension de l’impact potentiel du microbiome sur la SLA chez les humains ainsi que de la manière dont il pourrait être exploité afin de développer de nouvelles options thérapeutiques.

Aperçu d’une autoroute moléculaire dans les motoneurones pouvant être perturbés par la SLA

Les chercheurs ont identifié un rôle clé pour la protéine ANXA11 liée à la SLA dans le transport de l’ARN dans les neurones moteurs.

Ce rôle fait le lien entre plusieurs avenues importantes de notre compréhension de la SLA et représente un pas en avant important dans notre capacité à identifier de nouvelles cibles pour développer des options de traitement.

Les motoneurones sont les fils vitaux de notre corps qui transmettent les signaux de notre cerveau à nos muscles, ce qui nous permet de nous déplacer. Les motoneurones peuvent être amenés à porter des signaux sur de longues distances et peuvent être très longs, certains pouvant mesurer jusqu’à un mètre de long.

En raison de la taille et de la forme des motoneurones, le transport efficace de substances dans la cellule, telles que l’ARN, est très important pour le maintien d’une bonne santé. L’ARN contient des renseignements génétiques copiés à partir de l’ADN qui se trouve dans le noyau du corps cellulaire. Puisque l’ARN dirige la formation de protéines et que la formation de protéines est nécessaire dans toutes les parties de la cellule (même à l’extrémité de l’axone, comme on le voit sur l’illustration), l’ARN doit parcourir de longues distances jusqu’à l’endroit où il est nécessaire. La façon dont l’ARN est transporté dans ces régions lointaines est actuellement mal comprise.

Lors d’une nouvelle étude publiée dans la revue Cell, une équipe de chercheurs a constaté que la protéine ANXA11 peut jouer un rôle important dans la fixation de l’ARN dans les structures qui peuvent le transporter vers des sites distants dans le motoneurone. Les chercheurs décrivent l’ARN comme faisant de « l’auto-stop » sur d’autres structures en mouvement dans la cellule. On pense que les mutations de la protéine ANXA11 liées à la SLA altèrent sa capacité à lier l’ARN à ces structures en mouvement. Financée en partie par une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada, cette étude identifie une fonction cellulaire essentielle qui peut être perturbée lorsqu’on est atteint de SLA.

Les chercheurs identifient un nouveau gène qui pourrait devenir une cible thérapeutique pour la SLA liée au gène C9orf72

Une nouvelle étude suggère qu’un gène en particulier, le RPS25, peut être un acteur clé de la toxicité associée aux mutations du gène C9orf72 provoquées par la SLA.

Au sein des cellules, ces mutations conduisent à la production de protéines destructrices appelées RMR. Ces protéines RMR ont tendance à s’agglutiner dans les cellules et à s’accumuler dans le système nerveux central des patients atteints de SLA liée au gène C9orf72.

L’étude publiée dans la revue Nature Neuroscience explique comment les chercheurs sont parvenus à identifier les gènes qui peuvent être en mesure de réguler la production de RMR dans les cellules. Ils ont d’abord analysé tous les gènes dans les cellules de levure et en ont identifié 42 qui sont capables d’augmenter ou de diminuer les concentrations de RMR. Ils ont découvert qu’en réduisant un gène en particulier, appelé le RPS25, ils étaient capables de diminuer de 50 % la concentration de ces protéines toxiques dans les cellules de levure.

Pour déterminer si les résultats des cellules de levure peuvent être transposés aux humains, les chercheurs ont ensuite étudié les effets du gène RPS25 dans les motoneurones dérivés de cellules souches de patients atteints de SLA. Une fois encore, les chercheurs ont découvert que le blocage du gène RPS25 dans les cellules humaines entraînait une diminution des concentrations totales de RMR et une augmentation de la survie cellulaire. Pour valider davantage le rôle du gène RPS25 dans la SLA, les chercheurs ont également utilisé un modèle de drosophiles atteintes de SLA et ont constaté que la réduction de la quantité de RPS25 augmentait la durée de vie de la mouche.

Ce travail fournit une meilleure compréhension de la façon dont les protéines RMR toxiques sont fabriquées dans les cellules et potentiellement comment les chercheurs peuvent entraver ce processus. L’étape suivante consiste à tester ces résultats sur d’autres modèles animaux. Les chercheurs ont noté qu’il était important de déterminer si des animaux plus complexes, tels que les souris et les rats, pouvaient survivre sans le gène RPS25, car il pourrait avoir de nombreuses fonctions supplémentaires et possiblement importantes au sein d’une cellule.

Une nouvelle façon révolutionnaire de mener des essais cliniques sur la SLA

Le Sean M. Healey & AMG Centre pour la SLA (le Centre Healey) au Massachusetts General Hospital lancera la première plateforme d’essai clinique sur la SLA.

Le Centre Healey lancera la plateforme d’essai au sein de 54 sites à travers les États-Unis proposant trois traitements pour commencer, puis en ajoutant deux autres traitements peu de temps après. Les chercheurs sont enthousiastes à l’idée de cette nouvelle approche, car ils sont convaincus que la possibilité de tester plusieurs médicaments en même temps permettra au monde de trouver plus rapidement un traitement contre la SLA.

Une plateforme d’essai est un essai clinique où plusieurs traitements sont testés et évalués en même temps. Les plateformes d’essai contribuent à accélérer le développement de médicaments tout en permettant aux chercheurs de tester plus de médicaments, d’accroître l’accès des patients aux essais et de réduire les coûts. Une étude précédente qui se concentrait sur l’efficacité des plateformes d’essais cliniques a démontré que le modèle de plateforme pourrait aider les scientifiques à trouver des traitements bénéfiques en utilisant moins de patients, en moins de temps et avec une plus grande probabilité de succès. De nouveaux traitements peuvent être ajoutés à une plateforme d’essai dès qu’ils sont disponibles et, étant donné que le groupe placebo de chaque étude impliquée peut être partagé, les participants auront plus de chances de recevoir un médicament actif qu’un placebo.

Avant de lancer la plateforme d’essai HEALEY ALS, le Centre Healey a lancé un appel mondial pour trouver les meilleures idées de traitement et a reçu 30 candidatures provenant de 10 pays. Un groupe d’experts scientifiques travaillant sur la SLA a examiné les candidatures et a sélectionné les cinq meilleures idées qui étaient appliquées dans le cadre de la plateforme d’essai. Les traitements expérimentaux comprennent le CNM-AU8 (Clene Nanomedicine), l’IC14 (Implicit Bioscience), la pridopidine (Prilenia), le verdiperstat (Biohaven Pharmaceuticals) et le zilucoplan (Ra Pharmaceuticals).

Une étude suggère que l’agglutination de la protéine TDP-43 couramment observée dans la SLA pourrait protéger les cellules

Les chercheurs se demandent depuis longtemps si les amas de protéines présents dans les cellules atteintes de nombreuses maladies neurodégénératives sont toxiques ou protecteurs. Une nouvelle recherche sur la SLA suggère qu’ils pourraient être protecteurs.

Les protéines qui s’agglutinent dans les cellules constituent une caractéristique propre à de nombreuses maladies neurodégénératives. Par exemple, des amas d’une protéine appelée TDP-43 sont trouvés dans presque tous les cas de SLA. Récemment, des scientifiques ont découvert que ces protéines pouvaient également se rassembler dans un état liquide avant de s’agglutiner. Le débat reste ouvert pour savoir quelle forme est la plus toxique.

Dans une nouvelle étude parue dans la revue Nature Communications, les chercheurs ont entrepris de déterminer quelle forme de TDP-43 entraîne une toxicité cellulaire. Ils ont créé plus de 50 000 formes anormales différentes de TDP-43 en modifiant un ou deux acides aminés (les éléments constitutifs des protéines) à la fois et ont analysé leur toxicité dans les cellules de levure. Les chercheurs ont estimé qu’en étudiant toutes les formes possibles de la protéine, ils obtiendraient une compréhension beaucoup plus fiable de son comportement.

Fait intéressant, ils ont constaté que les changements favorisant l’agglutination de la protéine TDP-43 étaient en réalité moins toxiques dans le modèle de levure. D’un autre côté, les changements favorisant la forme liquide de la protéine TDP-43 augmentaient sa toxicité. Cela a conduit les chercheurs à conclure que l’agglutination de la protéine TDP-43 n’est pas nocive pour les cellules et peut plutôt constituer un mécanisme de protection en éloignant les protéines d’une forme plus toxique dans les amas.

Il est important pour les chercheurs de valider ces résultats avec les motoneurones humains afin de confirmer un effet protecteur dans les cellules plus étroitement liées à la maladie humaine. S’ils arrivent à confirmer cette hypothèse, cela pourrait changer radicalement la manière dont la SLA et les autres maladies neurodégénératives sont traitées à l’avenir puisque de nombreux traitements ont pour but de réduire ce qui s’avère maintenant être des amas de protéines protecteurs.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

Que se passe-t-il à ce moment-ci de l’année en matière de la recherche sur la SLA sur le plan mondial? Découvrez : les progrès réalisés par les chercheurs en ce qui concerne l’élaboration de nouveaux et de meilleurs modèles pour étudier la SLA en laboratoire; les connaissances acquises sur la progression de la SLA au niveau cellulaire; les nouveaux composés identifiés comme étant des stratégies possibles de traitement de la SLA; et les résultats d’une étude clinique prometteuse de phase II et III.

Nouvelles perspectives en matière de la progression de la SLA au niveau cellulaire

En règle générale, les symptômes de la SLA apparaissent en premier dans un endroit particulier du corps et ils progressent éventuellement vers la paralysie généralisée. Pour la première fois, les chercheurs ont pu suivre la progression de la maladie à travers tout le corps au niveau cellulaire au moyen d’une nouvelle approche novatrice appelée la « transcriptomique spatiale ».

Il est bien reconnu que des facteurs génétiques jouent un rôle dans l’apparition de la SLA. Au niveau cellulaire, les scientifiques peuvent déterminer si certains gènes se voient activés ou « exprimés » en recherchant l’acide ribonucléique (ARN), à savoir une substance créée par les gènes. Au moyen d’une nouvelle technologie très précise, les chercheurs du New York Genome Center ont analysé l’expression du gène sur des modèles animaux de la SLA, et ce, tout au long de la progression de la maladie.

Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont prélevé 76 000 expressions du gène provenant des sections de la moelle épinière de 1 200 souris. Des échantillons ont été prélevés dans différentes sections de la moelle épinière et à différents stades de progression de la maladie (pré-symptomatique, apparition, symptomatique, et phase terminale), ce qui a permis aux chercheurs de suivre son évolution au fil du temps.

Les chercheurs ont également prélevé 60 000 expressions du gène provenant du don post-mortem de 80 sections de la moelle épinière de sept patients atteints de SLA. Ces échantillons étaient représentatifs de la phase terminale de la maladie, mais ils ont été prélevés de différentes sections de la moelle épinière et ceci a permis aux chercheurs de détecter les différences qui existent entre différentes sections de la moelle épinière humaine.

La grande quantité de données a permis aux chercheurs de mieux comprendre la progression de la SLA. Par exemple, les chercheurs ont constaté que des cellules spécialisées appelées microglies, à savoir les principales cellules immunitaires du cerveau et de la moelle épinière, ont cessé de fonctionner normalement avant que n’apparaissent les symptômes de la SLA. Le travail accompli a permis aux chercheurs de mettre sur place une « carte » des changements liés à la maladie dans plusieurs types de cellules et a révélé certaines façons dont les différentes cellules communiquent entre elles.

Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour déterminer si les changements observés faisaient partie de la cause de la SLA ou s’il s’agissait plutôt de la réponse du corps à la maladie. Néanmoins, ce travail améliore grandement notre compréhension du système nerveux au niveau cellulaire et les chercheurs estiment que l’information recueillie à partir de ce type d’études pourrait un jour mener à l’élaboration de biomarqueurs qui permettront de diagnostiquer la SLA plus tôt et de tester de nouveaux traitements contre la SLA.

L’entreprise AB Science annonce les résultats de son étude clinique de phase II et III sur l’emploi du Masitinib pour traiter la SLA

L’entreprise pharmaceutique AB Science a récemment publié les résultats positifs obtenus par son étude clinique de phase II et III sur l’emploi du masitinib pour traiter la SLA qui ont montré que le médicament pouvait permettre de ralentir le déclin fonctionnel de la personne atteinte. 394 participants se sont inscrits à l’étude et celle-ci a duré 48 semaines.

Le masitinib, inhibiteur de la tyrosine-kinase, est un médicament qui cible les cellules du corps qui jouent un rôle important dans le système immunitaire. Des études précliniques ont indiqué que le médicament masitinib pouvait diminuer l’inflammation à l’intérieur du système nerveux qui, croit-on, constitue un facteur dans l’évolution de la SLA.

L’étude a atteint son objectif principal et les participants qui ont reçu la plus forte dose de masitinib (4,5 mg / kg / jour), en combinaison avec le médicament riluzole, ont montré que leur déclin fonctionnel (tel que mesuré par l’échelle ALSFRS-R) s’était ralenti de 27 %. Cette combinaison de masitinib et de riluzole a également ralenti le déclin de leur qualité de vie (tel que mesuré par le sondage ALSAQ-40) de 29 % et le déclin de leur fonction respiratoire (tel que mesuré par la capacité vitale forcée) de 22 %.

À l’image d’autres traitements, comme le médicament edaravone qui a récemment été approuvé, des analyses ultérieures ont montré que le masitinib a le plus grand effet pour ceux dont la maladie n’a pas encore beaucoup progressé.

Dans l’ensemble, les chercheurs sont encouragés par ces premiers résultats. Une étude clinique de phase III sur l’emploi du masitinib menée sur le plan mondial devrait permettre de confirmer l’efficacité du médicament et elle sera dirigée par la D^re Angela Genge, chercheuse canadienne de l’Institut neurologique de Montréal. On s’attend à ce que 495 participants du Canada, des États-Unis et d’Europe s’inscrivent à cette étude. Parlez à votre neurologue pour savoir si l’étude fera du recrutement près de chez vous.

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Les chercheurs mettent au point un modèle permettant d’étudier en laboratoire les neurones moteurs qui sont résistants à la SLA

Il arrive souvent que les personnes dont la maladie a progressé jusqu’à la paralysie avancée continuent tout de même d’avoir le contrôle de leurs yeux, mais les chercheurs ne savent toujours pas exactement pourquoi. Pour une raison quelconque, les neurones moteurs qui contrôlent les mouvements oculaires, appelés neurones oculomoteurs, sont plus résistants à la SLA.

Il peut être difficile d’étudier les neurones oculomoteurs chez les animaux et les humains en raison de la faible abondance de ce type de cellules dans le cerveau. En conséquence, des chercheurs de l’Institut Karolinska en Suède ont entrepris de mettre au point un meilleur modèle pour étudier les neurones oculomoteurs en laboratoire.

Dans le cadre d’une étude menée en juin 2019, les chercheurs ont utilisé la technologie des cellules souches pour générer une forte proportion de neurones oculomoteurs à partir de cellules souches embryonnaires de souris. Après une analyse approfondie, les chercheurs ont pu confirmer que les cellules produites en laboratoire étaient des neurones oculomoteurs dotés de propriétés très semblables à celles que l’on retrouve dans le cerveau humain.

Des études préliminaires menées sur les neurones oculomoteurs ont révélé qu’une certaine voie de signalisation favorisant la survie, appelée Akt, était amplifiée dans ces cellules. Ce constat a amené les chercheurs à conclure que la voie de signalisation appelée Akt pouvait potentiellement être à la base de la résistance à la SLA des neurones oculomoteurs.

Les chercheurs espèrent que d’autres études utilisant ces neurones oculomoteurs, autrement dit qu’un nouveau modèle de lutte contre la SLA, permettra de mieux comprendre les mécanismes responsables de la résistance à la SLA et d’obtenir des informations importantes qui pourraient servir à ralentir ou à arrêter la dégénérescence d’autres types de cellules plus vulnérables.

Le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA finance actuellement un projet dirigé par le Dr Richard Robitaille, chercheur et professeur à l’Université de Montréal, qui étudie la résistance des neurones oculomoteurs à la SLA, notamment dans une région du corps appelée la jonction neuromusculaire. Découvrez ce projet emballant.

Identification de petits composés moléculaires susceptibles de réduire l’agglutination de la protéine TDP-43 dans les cellules

Dans une récente étude publiée dans la revue Neuron, des chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont entrepris d’identifier de petits composés moléculaires susceptibles de réduire la formation de granules de stress dans les cellules. Les chercheurs espèrent que les composés identifiés dans le cadre de cette étude pourront servir de point de départ pour la mise au point de nouvelles thérapies contre la SLA.

Les granules de stress sont des structures qui se forment au sein des cellules en réponse à divers stress (comme l’exposition à des températures élevées ou basses, à des toxines ou à la maladie) pour protéger certains composants cellulaires importants. Les granules de stress sont censés se former temporairement, cependant, lorsqu’il s’agit de la SLA, il arrive souvent qu’ils ne se démontent pas et certaines protéines, comme la protéine TDP-43, peuvent rester piégées.

Lorsqu’elles sont piégées dans ces agglutinations provoquées par le stress, les protéines comme TDP-43 n’arrivent pas à remplir leur fonction normale et cela peut nuire à la santé de la cellule. Ainsi, les chercheurs estiment que les stratégies visant à rétablir la dynamique des granules de stress dans les cellules pourraient représenter une nouvelle piste importante en ce qui concerne le traitement de la SLA.

En utilisant les neurones moteurs provenant des cellules souches de patients atteints de SLA qui ont une mutation TDP-43 ou FUS comme modèle, les chercheurs ont exposé les neurones moteurs à une toxine appelée puromycine pour induire le stress. Ils ont ensuite étudié des milliers de petits composés moléculaires pour déceler ceux qui étaient dotés de la capacité de changer la dynamique observée dans les granules de stress, et ils ont constaté que plusieurs composés étaient capables de réduire la taille et le nombre des agglutinations.

Puisque TDP-43 affiche un comportement anormal dans les cellules de 97 % des cas de SLA, les stratégies de traitement visant à rétablir la fonction normale et la dynamique de la protéine, telle que la stratégie décrite dans cette étude, pourraient avoir de vastes répercussions pour le traitement de la SLA. Les chercheurs reconnaissent toutefois que le bienfait thérapeutique des petites molécules identifiées doit encore être confirmé dans des organismes modèles (tels que les souris) avant qu’un traitement éventuel puisse un jour être testé chez les patients.

Les chercheurs mettent au point un nouveau modèle animal pour mieux comprendre la SLA liée au gène C9orf72

Une équipe de chercheurs basés en Chine a mis au point un nouveau modèle murin de la SLA qui leur permet d’étudier les problèmes de motricité liés à la mutation génétique la plus répandue de la SLA.

Les mutations d’un gène appelé C9orf72 représentent la cause génétique la plus courante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Le gène C9orf72 contient normalement un court segment d’ADN répété qui, chez certaines personnes atteintes de SLA, est considérablement allongé de plusieurs centaines ou plusieurs milliers de répétitions.

Dans les cellules, les mutations du gène C9orf72 sont responsables de la production de cinq petites protéines différentes, appelées protéines dipeptides répétées. On estime que ces protéines dipeptides répétées contribuent à la neurodégénérescence que l’on constate dans la SLA. Des études antérieures sur les effets des protéines dipeptides répétées dans des lignées de cellules et chez la mouche drosophile indiquent que l’une de ces protéines, appelée poly-PR, est particulièrement toxique. On ignore encore, cependant, le rôle exact que joue la protéine poly-PR dans la SLA liée au gène humain C9orf72.

Pour mieux comprendre le rôle que la protéine poly-PR pourrait potentiellement jouer dans la SLA, les chercheurs ont mis au point un modèle murin de la SLA où les souris produisent des poly-PR spécifiquement dans des neurones. Les chercheurs ont constaté que ces souris présentaient des problèmes de motricité, qu’elles perdaient des neurones moteurs, et qu’il y avait inflammation du cerveau et de la moelle épinière, ce qui est typique de la SLA.

Ce nouveau modèle murin permettra aux chercheurs d’étudier les mécanismes qui sous-tendent les problèmes de motricité constatés dans la SLA liée au gène C9orf72. Dans les modèles murins précédents, il arrivait souvent que les animaux n’affichassent que les problèmes comportementaux ou cognitifs qui sont communs dans la démence frontotemporale. Ainsi, les nouveaux modèles murins permettront aux chercheurs sur la SLA d’utiliser un nouvel outil pour obtenir une meilleure compréhension des symptômes associés aux mutations C9orf72.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

Pour vous présenter les dernières nouvelles concernant les progrès réalisés en matière de recherches, le Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA résume régulièrement, pendant l’année, les découvertes qu’elle considère comme étant les plus importantes. La présente mise à jour est la première pour 2019.

Les chercheurs identifient un nouveau biomarqueur potentiel et une cible médicamenteuse pour la SLA

Saviez-vous qu’il y a une protéine reconnue comme étant touchée dans 97 % de tous les cas de SLA? Cette statistique a incité les chercheurs à faire enquête sur la protéine TDP-43 pour en savoir plus long sur ses interactions au sein des cellules et sur les façons dont ces interactions pourraient contribuer à la maladie. Par conséquent, deux groupes de recherche ont indépendamment identifié la protéine STMN2 et déterminé qu’elle joue un rôle dans la SLA. Ces deux groupes ont publié leurs conclusions dans le numéro de février 2019 de Nature Neuroscience.

• Dans la première étude, menée par des chercheurs de l’Université Harvard , les scientifiques ont utilisé des motoneurones dérivés de cellules souches pour examiner ce qui arrive lorsque la protéine TDP-43 s’agrège et n’est plus en mesure de bien fonctionner, comme dans la majorité des cas de SLA. Les chercheurs ont analysé diverses interactions au sein des cellules. Toutefois, l’une d’entre elles s’est particulièrement démarquée. Ils ont déterminé que, lorsque la quantité de TDP-43 fonctionnelle est réduite, la quantité d’une autre protéine, STMN2, diminue aussi considérablement. La protéine STMN2 est reconnue pour le rôle qu’elle joue dans la croissance et la réparation des motoneurones.
• Dans la deuxième étude, effectuée par une équipe de la University of California at San Diego, les chercheurs ont analysé les tissus des patients et déterminé que les niveaux de STMN2 étaient moins élevés que prévu dans les motoneurones allant du cerveau à la colonne vertébrale chez les personnes atteintes de SLA et sans antécédents familiaux de cette maladie. Utilisant aussi des motoneurones dérivés de cellules souches, ces chercheurs ont tenté de déterminer si la quantité accrue de STMN2 pouvait contribuer au rétablissement de la santé des motoneurones et découvert que c’était effectivement le cas.

Ensemble, ces études suggèrent que STMN2 pourrait représenter un nouveau biomarqueur potentiel pour la SLA, ce qui est important pour des diagnostics plus précoces et exacts. De plus, des médicaments conçus pour rétablir les niveaux naturels de STMN2 dans les cellules représentent une nouvelle piste de traitements à explorer.

 Façons dont l’intelligence artificielle aide les chercheurs à mieux comprendre la SLA

On dit souvent que la SLA est hétérogène, vu que le parcours de chaque personne est différent. En effet, chez les personnes atteintes de cette maladie, il peut y avoir des différences au chapitre de la façon dont la maladie se manifeste, de l’âge auquel elle fait son apparition, de son taux de progression et de ses symptômes. En raison de l’hétérogénéité de la SLA, c’est très important, pour la planification et l’interprétation des essais cliniques, ainsi que pour la prestation de soins cliniques, de stratifier ou de regrouper les patients en sous-populations. Une meilleure formation de sous-groupes pourrait considérablement réduire le nombre de patients requis pour un essai clinique sur la SLA, améliorer la sélection de patients et même fournir un meilleur pronostic aux personnes atteintes de cette maladie.

En 2015, le défi de stratification SLA DREAM Prize4Life s’est attaché à déterminer si une approche de crowdsourcing (approvisionnement par la foule) pouvait aider les chercheurs à mieux stratifier ou regrouper les patients. Ce défi a utilisé les données cliniques tirées de bases de données à accès libre et réuni 31 équipes de chercheurs des quatre coins du globe, qui ont fait appel à des approches statistiques et à l’apprentissage machine pour créer des sous-groupes pertinents de patients. Dans le cadre d’une étude publiée en janvier 2019, les chercheurs ont analysé les résultats du défi de stratification SLA DREAM Prize4Life et conçu une nouvelle méthode visant à intégrer les sous-groupes de patients identifiés par les diverses équipes, ce qui produirait des sous-groupes de patients homogènes et pertinents sur le plan clinique. Selon les chercheurs, la méthode de regroupement identifiée ici aurait pu seulement se concrétiser à l’aide d’une approche de crowdsourcing d’envergure, mettant ainsi en lumière la puissance de l’intelligence artificielle pour accroître notre compréhension de la SLA. Les chercheurs croient que la catégorisation des patients à l’aide des sous-groupes identifiés dans l’étude favorisera les progrès des essais cliniques, des soins cliniques et des traitements personnalisés.

Est-ce qu’un médicament approuvé pour l’hépatite pourrait être utilisé pour traiter la SLA?

Les protéines, substances responsables de presque toutes les fonctions cellulaires, consistent dans de longues chaînes d’unités plus petites, appelées acides aminés. Ces longues chaînes doivent se replier en une forme tridimensionnelle adéquate pour que la protéine s’acquitte des fonctions prévues au sein d’une cellule. Quand la protéine ne se replie pas dans la bonne forme, le résultat peut être nocif. On croit que c’est le cas de SOD1, une protéine associée à la SLA qui est reconnue pour ne pas se replier adéquatement et s’agréger dans les cellules.

Des études antérieures  suggèrent qu’un acide aminé particulier, appelé tryptophane 32, pourrait être responsable du mauvais repliement de SOD1. Dans le cadre d’une étude qui sera publiée en avril 2019, des chercheurs de l’Université de l’Alberta ont tenté, à l’aide de simulations informatiques, d’identifier un médicament qui serait en mesure d’interagir avec cet acide aminé rebelle et, ils l’espéraient, d’amoindrir la toxicité de SOD1. Après avoir affiné la liste de médicaments, les chercheurs ont retenu la telbivudine à titre de candidate principale. La telbivudine est actuellement approuvée pour traiter les infections d’hépatite B.

Passant des simulations informatiques à un environnement tangible, les chercheurs ont évalué l’efficacité de la telbivudine à l’aide d’un modèle animal de la SLA (poisson-zèbre modifié pour être porteur d’un gène SOD1 responsable de la maladie) et découvert que ce médicament réduisait la perte de motoneurones. Les chercheurs précisent que ces conclusions doivent être validées davantage à l’aide de modèles murins de la SLA, mais ils considèrent les résultats préliminaires comme étant prometteurs et suggèrent que des traitements ciblant cette région spécifique de SOD1 pourraient réduire la toxicité et ralentir la progression de la maladie.

Des découvertes liées à la réponse immunitaire du corps ouvrent la voie à de nouveaux traitements pour la SLA

Des chercheurs de l’Université Laval et du Centre de recherche CERVO ont généré un anticorps spécialisé, appelé anticorps monochaîne, qui contribue à rectifier un comportement anormal de TDP-43, protéine touchée dans presque tous les cas de SLA. Les anticorps sont des protéines qui sont produites par le système immunitaire pour protéger le corps contre des éléments étrangers, comme des bactéries et des virus, et qui adhèrent aux protéines touchées par des agents nocifs, déclenchant leur élimination et/ou leur destruction. Toutefois, les anticorps sont aussi des outils communément utilisés en laboratoire. Par exemple, ils peuvent être conçus pour adhérer à des protéines particulières dans les cellules pour permettre aux chercheurs de visualiser où se trouve la protéine cible dans la cellule et déterminer sa quantité.

Dans le cadre d’une étude publiée en février 2019, les chercheurs ont voulu exploiter la puissance des anticorps monochaîne pour combattre la SLA et en ont développé un qui pourrait cibler particulièrement la protéine TDP-43. Pour tester l’efficacité de l’anticorps, les chercheurs ont inséré le matériel génétique qui détermine la production de l’anticorps dans un virus, qui a ensuite été injecté dans le canal rachidien de souris atteintes de la SLA. Cela a permis aux anticorps monochaîne de se développer à l’intérieur des cellules, où se trouve la protéine TDP-43, et d’avoir plus d’effets que les anticorps traditionnels, qui ne peuvent généralement pas franchir la barrière extérieure des cellules. Les résultats ont démontré que, lorsque les souris étaient traitées avec l’anticorps, le nombre d’agrégats toxiques de TDP-43 dans les cellules diminuait et que les souris démontraient des fonctions cognitives et motrices accrues par rapport au groupe de contrôle (c.-à-d. des souris atteintes de SLA qui n’avaient pas été traitées avec l’anticorps). Les résultats de cette étude préclinique appuient le développement futur de techniques d’immunothérapie pour le traitement de la SLA.

Résultats positifs d’études précliniques sur la thérapie génique pour traiter la SLA et la DFT

Des chercheurs de uniQure, entreprise biopharmaceutique établie à Amsterdam, ont publié deux études de preuve de concept démontrant l’efficacité potentielle d’une technique de thérapie génique pour traiter deux maladies neurodégénératives connexes. Les mutations d’un gène appelé C9orf72 représentent la cause génétique la plus courante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Deux substances, communément appelées ARN répétitifs et répétitions dipeptidiques,  sont produites dans les cellules à la suite de ces mutations. On pense que ces substances contribuent à la toxicité cellulaire qui engendre la maladie.

• Dans la première étude, les chercheurs ont développé des substances appelées microARN pour les adhérer aux ARN répétitifs et réduire la toxicité des cellules à l’aide d’un processus  d’inactivation. En laboratoire, les chercheurs ont ajouté les microARN aux cellules humaines pour les rendre porteuses du gène C9orf72 responsable de la maladie et constaté que les microARN étaient en mesure d’adhérer aux ARN répétitifs.
• Dans la deuxième étude, les chercheurs ont démontré que le processus d’inactivation était également efficace dans les neurones dérivés des cellules souches d’un patient atteint de DFT et d’un modèle murin de SLA (c.-à-d. une souris qui avait été génétiquement modifiée pour être porteuse du gène C9orf72 responsable de la maladie). Ensemble, ces études précliniques fournissent des preuves que la thérapie génique pourrait représenter une stratégie de traitement fructueuse pour les cas de SLA et de DFT liés au gène C9orf72, en réduisant la quantité de substances toxiques produites dans les cellules à la suite de la mutation.

Les entreprises pharmaceutiques Biogen et Ionis ont entamé la phase 1 des essais cliniques d’oligonucléotides antisens (un type de thérapie génique) pour les cas de SLA liés à SOD1 et à C9orf72. Les résultats des études précliniques susmentionnées nous incitent encore plus à espérer des dénouements positifs.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

La recherche sur la SLA connaît des avancées sans précédent. De nouvelles informations sur des gènes liés à la SLA et les effets en aval des mutations de ces gènes ont aidé les chercheurs à élaborer une carte des voies biologiques qui ont de l’importance dans la SLA et à mieux comprendre cette maladie complexe.

Comme de nouvelles avancées sont annoncées de façon quasi quotidienne, l’équipe du programme de recherche de la Société canadienne de la SLA offre périodiquement un résumé sur ce qu’elle croit être les découvertes scientifiques les plus importantes. Le présent numéro est le premier pour l’année 2018; vous pouvez obtenir de plus amples renseignements en consultant les mises à jour précédentes, des mois d’août et de novembre 2017.

Nouvelles données concernant un lien possible entre l’encéphalopathie traumatique chronique et la SLA

L’encéphalopathie traumatique chronique (ETC) est une maladie neurodégénérative découlant de blessures multiples à la tête; elle est souvent observée chez des athlètes pratiquant des sports de contact, comme le football ou le hockey, ou des personnes qui ont fait leur service militaire. Environ 4 à 6 % des gens souffrant d’ETC présentent également des symptômes de SLA (affection appelée ETC-SLA). Ce pourcentage est beaucoup plus élevé que l’incidence de la SLA dans la population générale (qui n’est que d’environ 0,1 %), ce qui laisse supposer qu’il pourrait exister un lien entre l’ETC et la SLA. Dans le but de déterminer la nature de ce lien, des chercheurs de l’Université Western ont analysé des échantillons post-mortem de cerveau et de moelle épinière de personnes souffrant d’ETC ou d’ETC-SLA ainsi que de témoins sains. Les chercheurs ont examiné spécifiquement une protéine appelée tau, qui se trouve couramment dans le cerveau. Chez les gens atteints d’ETC ou d’ETC-SLA, les chercheurs ont observé la même accumulation d’agrégats de protéine tau anormale dans les cellules. Dans les deux cas, un marqueur qui se trouve sur la protéine tau a indiqué l’activation d’une voie biologique particulière qui entraîne la mort cellulaire. Cependant, dans le cadre d’une étude antérieure, les chercheurs avaient montré que des médicaments particuliers pourraient permettre d’empêcher l’activation de cette voie biologique. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude fournissent des données à l’appui d’un lien biologique entre l’ETC et l’ETC-SLA et offrent une nouvelle cible pour la mise au point de pharmacothérapies contre ces deux affections.

La recherche sur des modèles animaux de la SLA permet de définir de nouvelles cibles de traitement

En 2011, on a déterminé que des mutations d’un gène appelé C9orf72 étaient la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Le gène C9orf72 contient normalement un court segment d’ADN répété qui, chez certaines personnes atteintes de SLA, est considérablement allongé de plusieurs centaines ou plusieurs milliers de répétitions. Deux substances (appelées ARN répétitifs et répétitions dipeptidiques) sont produites dans les cellules à la suite de ces mutations d’expansion. Pour déterminer si l’une ou l’autre de ces substances contribue à la maladie et, le cas échéant, en comprendre le mode d’action, une équipe de chercheurs de la Belgique a utilisé un modèle animal de la SLA pour reproduire la maladie. Dans le cadre de cette étude, de petits poissons (poissons-zèbres) ont été modifiés génétiquement pour contenir des mutations d’expansion de C9orf72. En étudiant ces poissons, les chercheurs ont découvert que les deux substances étaient toxiques et pouvaient entraîner la mort cellulaire indépendamment l’une de l’autre. Cette étude a des répercussions importantes sur la découverte de médicaments puisqu’elle indique aux chercheurs que des traitements conçus pour neutraliser simultanément ces deux substances seront probablement plus efficaces que des traitements qui n’en ciblent qu’une seule. Des études antérieures sur des modèles animaux conçues pour mieux comprendre la SLA se sont avérées prometteuses pour la mise au point de nouveaux traitements. Par exemple, un médicament appelé pimozide, qui a montré un effet positif dans les vers et les poissons, fait maintenant l’objet d’un essai clinique de phase 2, subventionné par la Société canadienne de la SLA, pour déterminer s’il peut ralentir efficacement la progression de la SLA chez l’humain.

Rôle des « bouchons de circulation » cellulaires dans la SLA

À l’intérieur de la substance cellulaire gélatineuse, appelée cytoplasme, se trouve une structure ronde, appelée noyau, qui contient l’information génétique (ADN). Une barrière entourant le noyau permet de manière sélective aux molécules importantes de traverser dans le noyau ou d’en sortir, selon la direction. Ce processus appelé transport nucléocytoplasmique est crucial pour la survie cellulaire. Des études antérieures ont montré que le transport nucléocytoplasmique est perturbé dans les motoneurones des personnes atteintes d’une forme de SLA associée à des mutations du gène C9orf72. Toutefois, des scientifiques de l’Emory University School of Medicine et de la Mayo Clinic de Jacksonville, en Floride, ont découvert que ce « bouchon de circulation » cellulaire ne se produit peut être pas seulement dans les cas de SLA liée à C9orf72. Dans environ 97 % des cas de SLA, une protéine appelée TDP-43 présente un comportement anormal dans la cellule. TDP-43 est censée se trouver dans le noyau, mais dans les motoneurones des personnes atteintes de SLA, elle se trouve souvent sous forme d’agrégats dans le cytoplasme, où elle n’a pas sa raison d’être. Les chercheurs ont analysé la composition de ces agrégats et ont découvert qu’en plus de TDP-43, des protéines qui jouent un rôle important dans le transport nucléocytoplasmique étaient tenues « en otage » et étaient incapables d’accomplir leur fonction prévue. Cette étude laisse supposer que des traitements visant à briser les agrégats de TDP-43 observés dans presque tous les cas de SLA et à rétablir le transport cellulaire normal pourraient représenter une nouvelle stratégie efficace pour traiter toutes les formes de SLA.

Comment le dépistage génétique ciblé pourrait permettre de mieux comprendre la SLA

Les protéines sont souvent appelées les bêtes de somme de la cellule, car elles exécutent pratiquement toutes les fonctions cellulaires nécessaires au maintien de la vie. Les instructions qui se trouvent dans les gènes d’une personne (sous-unités d’ADN) indiquent quelles protéines sont produites dans les cellules et à quel moment. Des mutations dans les gènes peuvent causer des maladies, soit en empêchant la production de protéines ou en altérant la fonction des protéines. Dans le cadre d’une étude menée en novembre 2017, des chercheurs du Consortium de séquençage de la SLA du Projet MinE ont tenté d’identifier des mutations génétiques qui pourraient provoquer la SLA. Lors de la réalisation d’un dépistage génétique ciblé pour analyser 274 protéines, dont la forte probabilité d’être associées à la SLA avait été préalablement établie, les chercheurs ont trouvé 90 mutations rares et précédemment inconnues associées à la SLA. Sur les 103 personnes atteintes de la SLA dont l’ADN a été séquencé, 6 étaient porteuses de plus d’une mutation génétique connue. Chez ces personnes, les chercheurs ont découvert que si les protéines produites à partir des gènes mutés interagissaient ensemble à l’intérieur des cellules, la maladie progressait à un rythme accéléré. En plus d’identifier de nouveaux variants génétiques liés à la SLA, cette étude a montré que dans certains cas, les personnes atteintes de la SLA pouvaient être porteuses de plusieurs mutations génétiques qui agissent de concert pour amplifier la toxicité. Cela pourrait aider à expliquer en partie la variabilité des symptômes de la maladie observée chez les personnes atteintes de la SLA. En outre, cette découverte a d’importantes répercussions sur l’élaboration de nouveaux traitements contre la SLA. Le Canada, à titre de l’un des 18 pays participant au partenariat de recherche appelé Projet MinE, s’est engagé à séquencer et à analyser jusqu’à 1 000 profils d’ADN. La Société canadienne de la SLA est à la tête des efforts canadiens de collecte de fonds pour le Projet MinE; sa contribution a débuté en 2017 avec les 200 premiers échantillons. Pour soutenir la contribution du Canada au Projet MinE, nous vous invitons à faire un don dès aujourd’hui.

Des scientifiques découvrent une nouvelle voie cellulaire qui influence la toxicité de TDP-43 dans la SLA

La communication à l’intérieur de la cellule et entre les cellules constitue une fonction essentielle des organismes vivants. Pour que cette communication puisse se faire, il existe, à l’intérieur des cellules, de nombreux systèmes de transport qui amènent les substances là où elles doivent aller. Le transport nucléocytoplasmique, dont il a été question auparavant, constitue l’un de ces systèmes; il permet le déplacement des substances entre différentes parties de la cellule. Un autre système, appelé endocytose, permet le déplacement des substances de l’extérieur de la cellule vers l’intérieur. Une étude réalisée par une équipe de chercheurs de l’University of Arizona a déterminé que l’endocytose était un autre système de transport cellulaire altéré dans la SLA. À l’aide de levures modifiées génétiquement pour produire une protéine TDP-43 défectueuse, ces chercheurs ont découvert que lorsque l’endocytose était perturbée, TDP-43 formait de plus gros agrégats toxiques à l’intérieur des cellules. Par ailleurs, les chercheurs ont observé que l’augmentation de l’endocytose dans un modèle de SLA chez des mouches à fruit diminuait la neurodégénérescence et augmentait le mouvement. Les résultats de cette étude et d’autres études indiquent qu’il n’y a pas qu’un système de transport cellulaire altéré dans la SLA, mais bien plusieurs. En approfondissant leurs connaissances au sujet de ces mécanismes de transport, les chercheurs pourraient découvrir un traitement efficace contre la maladie. Le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA finance actuellement un projet visant à examiner le rôle de C9orf72 dans les mécanismes d’endocytose dans l’espoir de mieux comprendre les processus de transport altérés qui pourraient être à la base de la SLA.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.

La recherche sur la SLA connaît des avancées sans précédent. De nouvelles informations sur des gènes liés à la SLA et les effets en aval des mutations de ces gènes ont aidé les chercheurs à développer une carte des voies biologiques qui ont de l’importance dans la SLA et à mieux comprendre cette maladie complexe.

Comme de nouvelles avancées sont annoncées de façon quasi quotidienne, l’équipe du programme de recherche de la Société canadienne de la SLA offre périodiquement un résumé sur ce qu’elle croit être les découvertes scientifiques les plus importantes. Le présent numéro est le deuxième pour l’année 2017.

Des preuves supplémentaires que le ciblage des mécanismes de contrôle de la qualité à l’intérieur des cellules pourrait mener à de nouvelles options de traitement de la SLA

Environ 97 % des cas de SLA présentent des anomalies dans une protéine appelée TDP-43. La protéine TDP-43 se trouve normalement dans le noyau d’une cellule (un compartiment central où se trouve notre ADN); cependant, chez les personnes vivant avec la SLA, on la trouve souvent dans le cytoplasme (la zone située à l’extérieur du noyau), où elle ne devrait pas se retrouver. Cette situation est particulièrement néfaste puisque lorsque la protéine TDP-43 se trouve dans le cytoplasme, elle s’agrège et n’est plus capable de fonctionner correctement. Dans le cadre d’une étude réalisée en juillet 2017 aux États-Unis, des chercheurs ont découvert une modification spécifique de la protéine TDP-43 qui pourrait être responsable de son comportement anormal chez les patients atteints de SLA. Ils ont également fait une découverte prometteuse en trouvant une voie biologique (désignée « voie des chaperons dépendante de HFS1 ») qui pourrait permettre de rétablir la fonction normale de la protéine TDP-43. Cette voie peut être considérée comme un type de mécanisme de « contrôle de la qualité » à l’intérieur des cellules qui empêche l’accumulation d’agrégats toxiques de protéines. Dans cette étude, les chercheurs ont montré que lorsque la voie HSF1 était stimulée, les agrégats de la protéine TDP-43 dans le cytoplasme se défaisaient. Ces nouveaux résultats renforcent l’hypothèse selon laquelle des médicaments conçus pour accroître les mécanismes de contrôle de la qualité à l’intérieur des cellules représentent une nouvelle approche thérapeutique prometteuse dans le traitement de la SLA.

Les jumeaux identiques peuvent contribuer à mieux comprendre la SLA

Bien qu’ils aient exactement le même ADN, les jumeaux identiques ne sont pas réellement identiques. En effet, les gènes ne sont pas tous exprimés ou activés de la même manière chez chaque jumeau : ces variations sont appelées « différences épigénétiques ». Les processus du vieillissement et des facteurs environnementaux (tels que le tabagisme ou l’alimentation) peuvent influencer les gènes qui sont activés ou inactivés chez une personne. Pour déterminer le rôle de l’expression génique dans la SLA, des chercheurs en Australie ont réalisé une étude pour analyser cinq paires de jumeaux identiques. Dans chaque cas, un jumeau était atteint de la SLA alors que l’autre n’était pas touché. À l’aide d’analyses sanguines simples, les chercheurs ont analysé la séquence d’ADN de chaque paire de jumeaux à la recherche d’« étiquettes » d’ADN spécifiques (appelées groupements méthyles) grâce auxquelles les chercheurs pouvaient savoir quand un gène était inactivé. Dans presque tous les cas, le jumeau atteint de SLA présentait une augmentation des étiquettes d’ADN liées à l’âge comparativement au jumeau non touché, ce qui indique que le vieillissement accéléré des cellules pourrait jouer un rôle dans le développement de la SLA. De plus, les chercheurs ont trouvé des différences généralisées au sein des paires de jumeaux dans l’expression de gènes liés à deux voies biologiques qui jouent un rôle important dans la santé neuronale. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude indiquent que les facteurs environnementaux qui modifient l’expression génique pourraient jouer un rôle important dans le développement de la SLA. Les chercheurs espèrent que l’identification des étiquettes d’ADN indicatrices d’une susceptibilité à la SLA pourra mener à la mise au point de biomarqueurs sanguins de la SLA qui permettraient de poser un diagnostic plus rapidement et plus facilement et de mieux comprendre la maladie.

Des mutations de la protéine TIA1 augmentent le risque de développer la SLA

Une équipe de scientifiques, dont le D^r Ian Mackenzie de l’Université de la Colombie-Britannique et d’autres chercheurs canadiens, a découvert que des mutations dans une protéine appelée TIA1 augmentent le risque de développer la SLA. Lorsqu’une cellule est stressée par des facteurs externes tels que la chaleur, le froid ou les radiations, des structures appelées granules de stress se forment pour protéger temporairement les éléments cellulaires importants. La protéine TDP-43, associée à la SLA, est un composant courant des granules de stress. Dans une cellule saine, les granules de stress se dégradent une fois le stress passé et la cellule revient à son état normal. Cependant, en étudiant la protéine TIA1, les chercheurs ont découvert que des mutations de cette protéine empêchaient la dégradation des granules de stress. Les scientifiques croient que le comportement anormal des granules de stress causé par les mutations de TIA1 fait en sorte que des éléments cellulaires importants, comme la protéine TDP 43, sont emprisonnés dans les granules de stress, ce qui peut être néfaste pour la cellule. Les résultats de cette étude, qui a été financée en partie par une bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada, fournissent une validation supplémentaire de l’hypothèse voulant que les granules de stress pourraient jouer un rôle important dans la SLA et offrent une nouvelle cible thérapeutique pour la mise au point de nouveaux traitements contre la SLA.

Une nouvelle technique de thérapie génique pourrait contribuer à traiter la SLA

La technique d’édition génétique CRISPR/Cas9 est révolutionnaire. Elle a été initialement découverte dans des cellules bactériennes où elle participe à la réponse immunitaire pour reconnaître et détruire le matériel génétique envahisseur, provenant de virus par exemple. Les scientifiques ont toutefois adapté ce système pour l’utiliser dans les cellules humaines. CRISPR/Cas9 permet aux scientifiques de modifier spécifiquement l’ADN d’organismes vivants, et les spécialistes étudient maintenant comment cette technologie pourrait aider à traiter différentes maladies, y compris la SLA pour laquelle on a identifié des mutations du gène C9orf72 comme étant la cause génétique la plus courante. On croit que des substances toxiques, appelées ARN répétitif et produites en raison des mutations du gène C9orf72, jouent un rôle clé dans le développement de la SLA. Une étude d’août 2017, réalisée en collaboration par des chercheurs des États-Unis et de Singapour, a montré que CRISPR/Cas9 peut détecter et éliminer avec succès ces ARN toxiques des cellules prélevées de personnes atteintes de la SLA. Les résultats prometteurs de cette étude réalisée au niveau cellulaire indiquent aux chercheurs que la technique CRISPR/Cas9 pourrait un jour représenter une stratégie de traitement intéressante pour la SLA.

La fonction d’une protéine permet de mieux comprendre le mode d’action de la SLA dans le corps

Lorsque les scientifiques identifient des gènes liés à la SLA, ils doivent ensuite identifier les voies biologiques touchées par ces mutations génétiques afin de pouvoir mettre au point de nouveaux traitements. Lorsque des chercheurs ont découvert que des mutations d’une protéine appelée CHCHD10 étaient associées à la SLA, ils ne connaissaient pas la fonction normale de cette protéine ni les voies par lesquelles la mutation de la protéine CHCHD10 favorisait le développement de la SLA. En utilisant divers modèles pour étudier la biologie de la SLA (cellules nerveuses en boîte de pétri, nématodes, cerveaux de souris) les chercheurs peuvent maintenant répondre à ces questions et ont découvert que la protéine CHCHD10 joue trois rôles protecteurs très importants. Premièrement, elle contribue à maintenir la fonction normale des mitochondries, structures qui sont souvent appelées les centrales énergétiques des cellules puisqu’elles fournissent à la cellule l’énergie nécessaire à sa survie. Deuxièmement, la protéine CHCHD10 contribue à assurer le fonctionnement normal d’une autre protéine associée à 97 % des cas de SLA, soit la protéine TDP-43. Troisièmement, elle aide les cellules nerveuses à se transmettre des signaux entre elles, ce qui est essentiel pour le fonctionnement normal du système nerveux. Lorsque la protéine CHCHD10 est mutée, elle ne peut plus accomplir ces fonctions protectrices et peut par conséquent favoriser la mort cellulaire menant à la SLA. Ces découvertes soulignent l’importance de comprendre le rôle normal des protéines dans les cellules pour mieux comprendre la biologie de la SLA.

Remarque : nous incluons les liens vers les publications, car nous savons que certains d’entre vous voudront consulter les articles originaux. Les résumés sont toujours accessibles, mais puisque bon nombre des revues sont offertes par abonnement, il faut parfois payer pour avoir accès à l’article complet.