La recherche sur la SLA connaît des avancées sans précédent. De nouvelles informations sur des gènes liés à la SLA et les effets en aval des mutations de ces gènes ont aidé les chercheurs à élaborer une carte des voies biologiques qui ont de l’importance dans la SLA et à mieux comprendre cette maladie complexe.
Comme de nouvelles avancées sont annoncées de façon quasi quotidienne, l’équipe du programme de recherche de la Société canadienne de la SLA offre périodiquement un résumé sur ce qu’elle croit être les découvertes scientifiques les plus importantes. Le présent numéro est le premier pour l’année 2018; vous pouvez obtenir de plus amples renseignements en consultant les mises à jour précédentes, des mois d’août et de novembre 2017.
Nouvelles données concernant un lien possible entre l’encéphalopathie traumatique chronique et la SLA
L’encéphalopathie traumatique chronique (ETC) est une maladie neurodégénérative découlant de blessures multiples à la tête; elle est souvent observée chez des athlètes pratiquant des sports de contact, comme le football ou le hockey, ou des personnes qui ont fait leur service militaire. Environ 4 à 6 % des gens souffrant d’ETC présentent également des symptômes de SLA (affection appelée ETC-SLA). Ce pourcentage est beaucoup plus élevé que l’incidence de la SLA dans la population générale (qui n’est que d’environ 0,1 %), ce qui laisse supposer qu’il pourrait exister un lien entre l’ETC et la SLA. Dans le but de déterminer la nature de ce lien, des chercheurs de l’Université Western ont analysé des échantillons post-mortem de cerveau et de moelle épinière de personnes souffrant d’ETC ou d’ETC-SLA ainsi que de témoins sains. Les chercheurs ont examiné spécifiquement une protéine appelée tau, qui se trouve couramment dans le cerveau. Chez les gens atteints d’ETC ou d’ETC-SLA, les chercheurs ont observé la même accumulation d’agrégats de protéine tau anormale dans les cellules. Dans les deux cas, un marqueur qui se trouve sur la protéine tau a indiqué l’activation d’une voie biologique particulière qui entraîne la mort cellulaire. Cependant, dans le cadre d’une étude antérieure, les chercheurs avaient montré que des médicaments particuliers pourraient permettre d’empêcher l’activation de cette voie biologique. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude fournissent des données à l’appui d’un lien biologique entre l’ETC et l’ETC-SLA et offrent une nouvelle cible pour la mise au point de pharmacothérapies contre ces deux affections.
La recherche sur des modèles animaux de la SLA permet de définir de nouvelles cibles de traitement
En 2011, on a déterminé que des mutations d’un gène appelé C9orf72 étaient la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Le gène C9orf72 contient normalement un court segment d’ADN répété qui, chez certaines personnes atteintes de SLA, est considérablement allongé de plusieurs centaines ou plusieurs milliers de répétitions. Deux substances (appelées ARN répétitifs et répétitions dipeptidiques) sont produites dans les cellules à la suite de ces mutations d’expansion. Pour déterminer si l’une ou l’autre de ces substances contribue à la maladie et, le cas échéant, en comprendre le mode d’action, une équipe de chercheurs de la Belgique a utilisé un modèle animal de la SLA pour reproduire la maladie. Dans le cadre de cette étude, de petits poissons (poissons-zèbres) ont été modifiés génétiquement pour contenir des mutations d’expansion de C9orf72. En étudiant ces poissons, les chercheurs ont découvert que les deux substances étaient toxiques et pouvaient entraîner la mort cellulaire indépendamment l’une de l’autre. Cette étude a des répercussions importantes sur la découverte de médicaments puisqu’elle indique aux chercheurs que des traitements conçus pour neutraliser simultanément ces deux substances seront probablement plus efficaces que des traitements qui n’en ciblent qu’une seule. Des études antérieures sur des modèles animaux conçues pour mieux comprendre la SLA se sont avérées prometteuses pour la mise au point de nouveaux traitements. Par exemple, un médicament appelé pimozide, qui a montré un effet positif dans les vers et les poissons, fait maintenant l’objet d’un essai clinique de phase 2, subventionné par la Société canadienne de la SLA, pour déterminer s’il peut ralentir efficacement la progression de la SLA chez l’humain.
Rôle des « bouchons de circulation » cellulaires dans la SLA
À l’intérieur de la substance cellulaire gélatineuse, appelée cytoplasme, se trouve une structure ronde, appelée noyau, qui contient l’information génétique (ADN). Une barrière entourant le noyau permet de manière sélective aux molécules importantes de traverser dans le noyau ou d’en sortir, selon la direction. Ce processus appelé transport nucléocytoplasmique est crucial pour la survie cellulaire. Des études antérieures ont montré que le transport nucléocytoplasmique est perturbé dans les motoneurones des personnes atteintes d’une forme de SLA associée à des mutations du gène C9orf72. Toutefois, des scientifiques de l’Emory University School of Medicine et de la Mayo Clinic de Jacksonville, en Floride, ont découvert que ce « bouchon de circulation » cellulaire ne se produit peut être pas seulement dans les cas de SLA liée à C9orf72. Dans environ 97 % des cas de SLA, une protéine appelée TDP-43 présente un comportement anormal dans la cellule. TDP-43 est censée se trouver dans le noyau, mais dans les motoneurones des personnes atteintes de SLA, elle se trouve souvent sous forme d’agrégats dans le cytoplasme, où elle n’a pas sa raison d’être. Les chercheurs ont analysé la composition de ces agrégats et ont découvert qu’en plus de TDP-43, des protéines qui jouent un rôle important dans le transport nucléocytoplasmique étaient tenues « en otage » et étaient incapables d’accomplir leur fonction prévue. Cette étude laisse supposer que des traitements visant à briser les agrégats de TDP-43 observés dans presque tous les cas de SLA et à rétablir le transport cellulaire normal pourraient représenter une nouvelle stratégie efficace pour traiter toutes les formes de SLA.
Comment le dépistage génétique ciblé pourrait permettre de mieux comprendre la SLA
Les protéines sont souvent appelées les bêtes de somme de la cellule, car elles exécutent pratiquement toutes les fonctions cellulaires nécessaires au maintien de la vie. Les instructions qui se trouvent dans les gènes d’une personne (sous-unités d’ADN) indiquent quelles protéines sont produites dans les cellules et à quel moment. Des mutations dans les gènes peuvent causer des maladies, soit en empêchant la production de protéines ou en altérant la fonction des protéines. Dans le cadre d’une étude menée en novembre 2017, des chercheurs du Consortium de séquençage de la SLA du Projet MinE ont tenté d’identifier des mutations génétiques qui pourraient provoquer la SLA. Lors de la réalisation d’un dépistage génétique ciblé pour analyser 274 protéines, dont la forte probabilité d’être associées à la SLA avait été préalablement établie, les chercheurs ont trouvé 90 mutations rares et précédemment inconnues associées à la SLA. Sur les 103 personnes atteintes de la SLA dont l’ADN a été séquencé, 6 étaient porteuses de plus d’une mutation génétique connue. Chez ces personnes, les chercheurs ont découvert que si les protéines produites à partir des gènes mutés interagissaient ensemble à l’intérieur des cellules, la maladie progressait à un rythme accéléré. En plus d’identifier de nouveaux variants génétiques liés à la SLA, cette étude a montré que dans certains cas, les personnes atteintes de la SLA pouvaient être porteuses de plusieurs mutations génétiques qui agissent de concert pour amplifier la toxicité. Cela pourrait aider à expliquer en partie la variabilité des symptômes de la maladie observée chez les personnes atteintes de la SLA. En outre, cette découverte a d’importantes répercussions sur l’élaboration de nouveaux traitements contre la SLA. Le Canada, à titre de l’un des 18 pays participant au partenariat de recherche appelé Projet MinE, s’est engagé à séquencer et à analyser jusqu’à 1 000 profils d’ADN. La Société canadienne de la SLA est à la tête des efforts canadiens de collecte de fonds pour le Projet MinE; sa contribution a débuté en 2017 avec les 200 premiers échantillons. Pour soutenir la contribution du Canada au Projet MinE, nous vous invitons à faire un don dès aujourd’hui.
Des scientifiques découvrent une nouvelle voie cellulaire qui influence la toxicité de TDP-43 dans la SLA
La communication à l’intérieur de la cellule et entre les cellules constitue une fonction essentielle des organismes vivants. Pour que cette communication puisse se faire, il existe, à l’intérieur des cellules, de nombreux systèmes de transport qui amènent les substances là où elles doivent aller. Le transport nucléocytoplasmique, dont il a été question auparavant, constitue l’un de ces systèmes; il permet le déplacement des substances entre différentes parties de la cellule. Un autre système, appelé endocytose, permet le déplacement des substances de l’extérieur de la cellule vers l’intérieur. Une étude réalisée par une équipe de chercheurs de l’University of Arizona a déterminé que l’endocytose était un autre système de transport cellulaire altéré dans la SLA. À l’aide de levures modifiées génétiquement pour produire une protéine TDP-43 défectueuse, ces chercheurs ont découvert que lorsque l’endocytose était perturbée, TDP-43 formait de plus gros agrégats toxiques à l’intérieur des cellules. Par ailleurs, les chercheurs ont observé que l’augmentation de l’endocytose dans un modèle de SLA chez des mouches à fruit diminuait la neurodégénérescence et augmentait le mouvement. Les résultats de cette étude et d’autres études indiquent qu’il n’y a pas qu’un système de transport cellulaire altéré dans la SLA, mais bien plusieurs. En approfondissant leurs connaissances au sujet de ces mécanismes de transport, les chercheurs pourraient découvrir un traitement efficace contre la maladie. Le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA finance actuellement un projet visant à examiner le rôle de C9orf72 dans les mécanismes d’endocytose dans l’espoir de mieux comprendre les processus de transport altérés qui pourraient être à la base de la SLA.
