Projets financés en 2018

Table des matières

Bourses pour projets de la Société canadienne de la SLA

Bourses pour stagiaires de la Société canadienne de la SLA

Bourses pour projets de la Société canadienne de la SLA

Est-ce qu’un outil d’édition génétique peut créer de meilleurs modèles animaux pour étudier la SLA?

Défauts des circuits neuronaux périphérique et central dans les modèles génétiques de la SLA

125 000 $ ont été octroyés au Dr Gary Armstrong de l’Institut neurologique de Montréal

La perte de la connexion entre les muscles et les motoneurones aux jonctions neuromusculaires survient rapidement et tout au long de la progression de la SLA. Les défauts qui apparaissent dans les synapses, les espaces entre les neurones où les signaux électriques et chimiques passent d’un neurone à l’autre, ne sont pas bien compris.

Dans ses travaux précédents, le Dr Armstrong a créé avec succès des modèles de la SLA avec des poissons-zèbres et mené des expériences en laboratoire pour étudier la nature des défauts dans les jonctions neuromusculaires et les synapses dans la moelle épinière. Les poissons-zèbres sont parfaits pour ces études, car ils sont transparents, ce qui permet aux chercheurs d’observer facilement les réponses biologiques. Toutefois, avec les technologies plus anciennes, les modèles de SLA chez les poissons-zèbres peuvent ne pas reproduire la maladie humaine de la bonne façon.

Avec cette bourse, le Dr Armstrong utilisera un nouvel outil d’édition génétique puissant appelé CRISPR-Cas9 pour modifier génétiquement les poissons-zèbres afin qu’ils expriment les formes TDP-43 et FUS de la SLA. Il espère qu’en représentant de façon plus précise la situation génétique dans la SLA humaine, il aura l’occasion d’étudier en profondeur les défauts cellulaires qui surviennent dans les synapses de la moelle épinière et dans les jonctions neuromusculaires qui relient le cerveau et la moelle épinière aux muscles. Les nouvelles connaissances sur les circuits qui relient les muscles aux motoneurones pourraient offrir une meilleure compréhension du déclenchement de la SLA et pourraient mener un jour à de nouvelles approches en matière de traitement. De plus, si l’outil CRISPR-Cas9 se révèle un bon outil d’édition génétique pour créer des modèles de la SLA chez les poissons-zèbres, les connaissances permettront de l’utiliser pour créer de meilleurs modèles de la SLA chez d’autres animaux dans de futures recherches.

Est-ce que des cellules immunitaires suractivées dans le cerveau peuvent être reprogrammées pour prévenir ou ralentir la SLA?

Cibler SRSF3 pour reprogrammer la réponse immunitaire dans la SLA

125 000 $ ont été octroyés à la Dre Jasna Kriz de l’Université Laval

Les cellules microgliales sont les principales cellules immunitaires du cerveau, offrant la première et la principale forme de défense contre les substances toxiques. Les cellules microgliales sont initialement utiles, mais dans de nombreux troubles neurodégénératifs, y compris la SLA, une suractivation chronique pendant la progression les fait changer et devenir toxiques. Les scientifiques ont testé des traitements lors d’essais cliniques sur des humains qui ciblent les cellules microgliales de façon généralisée pour diminuer les réactions inflammatoires et immunitaires de façon non spécifique; toutefois, cette approche n’a pas connu de succès jusqu’ici. Dans le cadre de ce projet, la Dre Kriz tentera de cibler l’activation spécifique dans les cellules microgliales de personnes vivant avec la SLA.

Les recherches récentes menées par la Dre Kriz indiquent que l’activation d’une protéine appelée « serine/arginine-rich splicing factor 3 » (SRSF3) peut entraîner la transformation des cellules microgliales, les faisant passer de leur état sain et utile, à des cellules anormales qui favorisent l’inflammation. Dans ses travaux, elle étudiera le rôle de SRSF3 dans les cellules microgliales de souris qui ont été génétiquement reprogrammées avec la variante humaine de la SLA et qui sont chroniquement activées. Elle espère également que l’inhibition de SRSF3 permettra de diminuer l’activation des cellules microgliales dans la SLA, en plus de restaurer leur fonction de soutien normale.

En cas de réussite, la Dre Kriz suggère que ce mécanisme d’activation de SRSF3 constituera une nouvelle source encourageante pour les traitements qui pourraient être en mesure de prévenir ou de ralentir la progression de la SLA en renvoyant les cellules microgliales suractivées à leur état normal et en restaurant leur réponse immunitaire saine.

Un nouvel outil pour mesurer la qualité de vie liée à la santé propre à la SLA dans des essais cliniques

Coproduction d’une mesure fondée sur les préférences de la qualité de vie liée à la santé pour la SLA

125 000 $ ont été octroyés à la Dre Ayse Kuspinar et à la Dre Vanina Dal Bello-Haas de l’Université McMaster

Actuellement, aucun outil d’évaluation disponible n’a été créé en collaboration avec les Canadiens vivant avec la SLA pour tenir suffisamment compte de leurs besoins et préférences dans le contexte du système de santé canadien. Les outils de mesure conventionnels ont tendance à se concentrer sur les facteurs physiques de la maladie et à ignorer la valeur d’un traitement potentiel pour la qualité de vie.

Grâce à cette bourse, les Dres Kuspinar et Dal Bello-Haas développeront un nouvel outil appelé Preference-Based ALS Index (PB-ALS) avec l’apport essentiel de Canadiens vivant avec la SLA et d’experts cliniques de la SLA provenant du Réseau canadien de la recherche sur la SLA (CALS). Les volontaires participants identifieront les aspects particuliers de leur vie touchés par la SLA, comme leur vie sociale, leurs relations avec la famille et les amis, et leur capacité à travailler. Chaque participant évaluera sa performance pour chaque domaine et établira la priorité des domaines où il voit le plus grand besoin d’amélioration. L’outil accordera une valeur économique à chaque facteur, ce qui permettra aux chercheurs de calculer un pointage général qui inclut les gains dans un domaine de santé et les pertes dans un autre.

Les Dres Kuspinar et Dal Bello-Haas supposent que la collecte de renseignements sur le rapport coût-efficacité pendant les essais cliniques permettra de mesurer la valeur des traitements pour la qualité de vie d’une personne vivant avec la SLA. L’objectif est de faire en sorte que ces renseignements soient utilisés pendant le parcours d’accès aux médicaments afin d’accélérer l’approbation de Santé Canada et les décisions de financement provinciales concernant les médicaments contre la SLA à l’avenir, ce qui permettra aux Canadiens d’accéder plus rapidement aux nouveaux médicaments.

Est que de nouvelles connaissances sur les granules de stress peuvent expliquer des sous-types de la SLA?

Définir les répertoires des protéines se liant à l’ARN des granules sans membrane associés à la SLA

125 000 $ ont été octroyés au Dr Eric Lécuyer de l’Institut de recherches cliniques de Montréal

L’ADN renferme les plans pour fabriquer les protéines dans le corps. D’autres molécules appelées ARN sont fabriquées à partir de ces plans et jouent plusieurs rôles essentiels dans les cellules, y compris la responsabilité de produire des protéines. Lorsque les cellules sont exposées à l’interne ou à l’externe à des facteurs potentiellement nuisibles, l’ARN est protégé par des protéines spécifiques qui se lient et s’accumulent en petites structures appelées granules de stress. Au cours des dernières années, les chercheurs de la SLA ont appris que la composition, la distribution et la formation des granules de stress au sein des motoneurones constituent des facteurs importants dans le développement de la SLA et de la démence frontotemporale.

Grâce à une bourse de découverte de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada reçue en 2016, le Dr Lécuyer a utilisé des anticorps pour explorer et décrire les granules de stress de façon plus détaillée. Dans le cadre de ce projet, il fera avancer ses travaux précédents. À l’aide d’anticorps et de techniques d’imagerie avancée, il étudiera la relation entre les granules de stress et les protéines se liant à l’ARN dans différents types de cellules SLA humaines, en mettant l’accent sur la toxicité causée par la forme génétique la plus courante de la SLA, C9ORF72. À partir de ces résultats, il étudiera également en quoi les granules de stress sont associées à la neurodégénérescence dans la SLA en menant des expériences avec des mouches à fruits qui ont été génétiquement modifiées avec la forme humaine de la SLA. L’un des aspects importants de ce projet est que le Dr Lécuyer créera une Base de données d’imagerie ouverte des protéines se liant à l’ARN de la SLA (ALS RNA Binding Protein Imaging Database) afin de partager ses données d’imagerie avec la communauté mondiale de la recherche sur la SLA.

Le Dr Lécuyer estime que la formation des granules de stress pourrait constituer une caractéristique commune unificatrice des formes distinctes de la SLA et expliquer les sous-types de la maladie. Il prévoit que ce projet de recherche offrira une nouvelle compréhension des fonctions cellulaires des granules de stress, ce qui pourrait mener à la découverte de nouveaux biomarqueurs et à des cibles de traitement à l’avenir.

Est-ce que les nouvelles technologies peuvent découvrir si la pathologie de la SLA est unique dans différentes parties du cerveau et de la moelle épinière?

Relier l’expression du gène spécifique au sous-type des cellules du cerveau et le mosaïcisme épigénétique dans C9orf72-ALS

125 000 $ ont été octroyés à la Dre Janice Robertson de l’Université de Toronto

L’apparition et la progression de la SLA varient grandement d’une personne à l’autre, et les scientifiques doivent comprendre pourquoi cette variation se produit afin de diagnostiquer et de traiter efficacement la maladie.

L’une des principales découvertes pour comprendre la SLA a été que la cause génétique la plus courante de la SLA et de la démence frontotemporale est une mutation où le gène C9orf72 comporte des segments répétitifs anormaux d’ADN, ce que l’on appelle une expansion des répétitions. Après plusieurs années à étudier le gène C9orf72 chez des personnes atteintes de la SLA, les scientifiques ont appris que les anomalies semblent différentes dans une zone du cerveau et de la moelle épinière par rapport à une autre, mais cela a été difficile à confirmer.

Dans le cadre de ce projet pilote, la Dre Robertson et son collègue au postdoctorat, le Dr Paul McKeever seront parmi les premiers chercheurs à appliquer deux nouvelles techniques puissantes : la technique single-nucleus RNA-sequencing (sNuc-Seq) et la technique assay for transposable-accessible chromatin sequences (ATAC-Seq), à la recherche sur la SLA. À l’aide d’échantillons archivés de tissus du cerveau et de la moelle épinière prélevés sur des personnes atteintes de la SLA avec mutation du gène C9orf72, de personnes atteintes de la SLA sporadique et de personnes ne souffrant pas de la SLA, elle appliquera la sNuc-Seq et l’ATAC-Seq sur les tissus afin de mieux comprendre les différences de la pathologie de la SLA au niveau d’une cellule unique.

Les travaux de la Dre Robertson et du Dr McKeever permettront de déterminer s’il existe des différences de la pathologie au niveau d’une cellule unique d’une zone du cerveau à une autre, et de savoir si des différences peuvent survenir dans une seule zone et dans différents types de cellules. Leurs recherches suggèrent que cette analyse en profondeur confirmera que les variations de la SLA pourraient être expliquées par des différences pathologiques d’une cellule à une autre. Si l’hypothèse est exacte, la Dre Robertson et le Dr McKeever espèrent intensifier cette recherche pour tester un nombre beaucoup plus grand de personnes afin de révolutionner notre compréhension de la maladie, et notre capacité à la traiter.

Est-ce qu’une nouvelle façon de mesurer l’âge biologique peut expliquer pourquoi la SLA touche les personnes de différentes façons?

Recherche sur les modificateurs épigénétiques dans la SLA

125 000 $ ont été octroyés à la Dre Ekaterina Rogaeva de l’Université de Toronto

Habituellement, nous comptons l’âge sous la forme des années écoulées depuis la naissance, mais des données probantes émergentes indiquent que l’âge biologique de nos cellules peut être différent de l’âge chronologique. L’ADN peut être altéré par des mutations génétiques ou des facteurs environnementaux qui laissent une marque sur l’ADN sans modifier sa structure sous-jacente, dans un processus appelé méthylation de l’ADN. En mesurant l’accumulation de ces marques au fil du temps dans l’ADN à partir d’échantillons de sang, les scientifiques peuvent calculer les niveaux de méthylation de l’ADN ou l’âge de méthylation de l’ADN d’une personne, ce qui pourrait être la façon la plus précise d’estimer son âge biologique.

Les travaux de la Dre Rogaeva détermineront si l’âge de méthylation de l’ADN peut expliquer pourquoi la SLA sporadique, la forme la plus courante de la maladie, peut apparaître si différemment chez différentes personnes. À l’aide de données cliniques et d’échantillons de sang recueillis lors du diagnostic sur 250 personnes atteintes de SLA sporadique, la Dre Rogaeva analysera les caractéristiques cliniques de la SLA et les niveaux de méthylation de l’ADN afin de déterminer si l’âge biologique accéléré est lié à la maladie. Si un âge biologique accéléré est trouvé dans ces échantillons, elle validera alors ses conclusions en menant la même analyse à l’aide de milliers de profils de séquençage de tout le génome de l’ADN recueillis pour le Projet MinE.

Est-ce que les « protéines cachées » jouent un rôle dans la SLA?

Déchiffrer le code de FUS dans la SLA : à partir du gène à double code FUS, alt-FUS participe aussi à la pathologie

125 000 $ ont été octroyés au Dr Xavier Roucou, de l’Université de Sherbrooke

La science conventionnelle suppose que les gènes connus de notre ADN contiennent de l’information de codage, avec un début et une fin uniques, qui produit une seule protéine avec une fonction particulière qui est essentielle à la survie d’une cellule. Toutefois, le Dr Xavier Roucou a découvert que certains gènes peuvent également comprendre un ensemble caché d’instructions qui produit ce que l’on appelle les protéines alternatives (altProts). Les AltProts ne sont pas seulement des variations des protéines attendues; elles sont entièrement différentes.

Une protéine FUS anormale a été identifiée comme l’une des causes de la SLA familiale, la forme héréditaire de la maladie. Le Dr Roucou et ses collègues ont récemment découvert une nouvelle altProt créée à partir d’un segment d’ADN au sein du gène FUS, appelée altFUS, et ils estiment qu’il pourrait s’agir d’un vecteur unique de la maladie. Ils ont découvert que dans la SLA, alt-FUS coopère avec FUS selon trois processus dans les neurones : (1) en altérant les structures qui produisent de l’énergie appelées mitochondries, (2) en entravant la capacité à éliminer les déchets dans un processus appelé autophagie et (3) en favorisant l’accumulation des protéines FUS. Ils ont notamment découvert que certains des problèmes liés à la SLA surviennent seulement lorsque FUS et altFUS sont présents.

Grâce à cette bourse, le Dr Roucou cherchera les différences dans la protéine altFUS chez les humains atteints de la SLA en comparant les tissus cérébraux post-mortem avec des tissus sans la maladie. Ensuite, il étudiera si altFUS contribue à la SLA par lui-même, en examinant si les formes anormales d’altFUS peuvent causer la maladie dans les cellules et les mouches à fruits en l’absence de protéine FUS de pleine longueur. Tout au long de ses recherches, le Dr Roucou ajoutera les données sur les altProts générées dans ce projet à sa base de données ouverte récemment créée et appelée OpenProt, disponible en ligne gratuitement pour les chercheurs, afin de partager ses recherches et de les mettre à la disposition des autres chercheurs.

Si altFUS se révèle un contributeur clé dans le développement de la SLA, ce projet pourrait révolutionner la compréhension biologique de la maladie. Les connaissances obtenues pourraient souligner l’importance d’explorer les altProts dans les autres gènes liés à la SLA, en particulier parce que les instructions de codage des protéines alternatives ont été observées dans 75 % dans 50 principaux gènes liés à la SLA.

Est-ce qu’une protéine qui n’a jamais été étudiée joue un rôle important dans la SLA?

Définir la pertinence biologique et pathologique de hnRNP A1B, une variante d’épissage de hnRNP A1 dépendante de TDP-43

125 000 $ ont été octroyés à la Dre Christine Vande Velde de l’Université de Montréal

La protéine TDP-43 se retrouve habituellement à l’intérieur du noyau cellulaire et est responsable de réguler de nombreux processus cellulaires. Dans 97 % des cas de SLA et dans près de la moitié des cas de démence frontotemporale, les scientifiques ont découvert que la protéine TDP-43 est mal placée dans une zone à l’extérieur du noyau cellulaire appelée cytoplasme.

La Dre Vande Velde a récemment découvert que la diminution de la quantité de protéine TDP-43 dans le noyau entraîne une lecture anormale du gène de la SLA appelé hnRNPA1, ce qui a créé une nouvelle protéine qu’elle a appelée hnRNP A1B. La Dre Vande Velde soupçonne que cette nouvelle protéine pourrait être une forme toxique jamais découverte auparavant. Dans ses travaux, la Dre Vande Velde examinera comment la protéine hnRNP A1B fonctionne et si elle joue un rôle dans les mécanismes connus de la pathologie de la SLA. Elle mènera d’abord des expériences sur des cellules et des souris, puis elle validera ses conclusions à l’aide de tissus de SLA généreusement donnés à la Banque de cerveau Douglas-Bell Canada et provenant d’autres laboratoires de recherche sur la SLA.

La Dre Vande Velde espère qu’une meilleure compréhension du fonctionnement de la protéine hnRNP A1B dans la SLA la révèlera comme une cible potentielle pour de nouveaux traitements et biomarqueurs à l’avenir.

Bourses pour stagiaires de la Société canadienne de la SLA

Bourses de doctorat

Est-ce que les techniques d’imagerie avancée peuvent assurer un suivi efficace de la progression de la maladie?

Biomarqueurs IRM de la dégénérescence cérébrale dans la SLA et leur validation pathologique

75 000 $ ont été octroyés à Abdullah Ishaque, un étudiant au doctorat en médecine, du laboratoire du Dr Sanjay Kalra de l’Université de l’Alberta

Un marqueur biologique ou « biomarqueur » pour faire court, est un indicateur mesurable associé à un état pathologique qui aide à déterminer le risque, la gravité et la réaction au traitement. À titre d’exemple, le niveau de cholestérol dans le sang est un biomarqueur pour le risque de maladie cardiaque et est utilisé comme indicateur de la réaction aux médicaments pour réduire le taux de cholestérol.

Aujourd’hui, les biomarqueurs sont inclus dans de plus en plus d’essais cliniques. Ils peuvent aider à faire progresser le développement des médicaments en offrant aux chercheurs un moyen de surveiller la progression de la maladie et en les aidant à cibler et à recruter les gens les plus susceptibles de répondre à un nouveau traitement. Comparativement aux essais cliniques qui incluent des personnes présentant de nombreuses variations d’une maladie dans un seul groupe, le recrutement ciblant seulement les personnes susceptibles de répondre peut aider les chercheurs à savoir de façon plus rapide et plus efficace si un traitement fonctionne.

Nous avons un besoin urgent de biomarqueurs validés pour la SLA afin d’aider les chercheurs à développer un chemin vers des traitements uniques pour chaque personne vivant avec la SLA. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) s’est révélé une source prometteuse de biomarqueurs non invasifs pour la SLA. Abdullah Ishaque, travaillant avec son directeur de thèse de doctorat, le Dr Sanjay Kalra, a récemment développé deux biomarqueurs d’imagerie appelés analyse de texture (TA) et cartographie quantitative T2 (qT2). La TA mesure les schémas et les relations subtiles dans les images du cerveau et la qT2 permet aux chercheurs d’évaluer la dégénérescence du cerveau en analysant la teneur en eau, la teneur en fer, la démyélinisation (dommages à l’enveloppe protectrice externe des motoneurones) et l’inflammation.

Dans le cadre de ce projet, M. Ishaque cherchera à savoir si ces deux biomarqueurs d’imagerie peuvent surveiller la dégénérescence du cerveau, la dysfonction des motoneurones et la progression de la maladie associées à la SLA chez les personnes vivant avec la maladie. Afin de valider ses constatations, il effectuera des clichés d’IRM sur des échantillons de tissus post-mortem généreusement donnés par des personnes ayant souffert de la SLA et comparera les résultats avec d’autres mesures de la progression de la maladie dans les échantillons, notamment la perte de neurones, les changements des cellules gliales et la démyélinisation.

Pour ses travaux, M. Ishaque utilisera des images IRM du cerveau obtenues auprès du Consortium canadien de neuroimagerie de la SLA (CALSNIC), un projet financé grâce à la plus grande subvention remise par l’entremise du partenariat entre la Société canadienne de la SLA et la Fondation Brain Canada avec des fonds récoltés lors du défi du seau d’eau glacée.

Est-ce que la perte du gène C9orf72 est responsable de l’anomalie protéique la plus courante dans la SLA?

Étude des effets de l’haplo-insuffisance c9orf72 sur la pathologie TDP-43 dans la SLA

75 000 $ ont été octroyés à Lilian Lin, une étudiante au doctorat dans le laboratoire de la Dre Janice Robertson à l’Université de Toronto

Les cellules normales sont dotées d’un processus « d’auto-nettoyage » appelé autophagie qui brise et élimine les déchets cellulaires, afin que la cellule puisse fonctionner adéquatement. Dans la majorité des cas de SLA, une protéine appelée TDP-43 devient mal repliée et s’accumule dans les motoneurones, ce qui entraîne une toxicité. L’accumulation de la protéine TDP-43 mal repliée survient également chez les personnes qui vivent avec la SLA présentant une mutation du gène C9orf72, la cause génétique la plus courante de la SLA. On sait que la protéine C9orf72 joue un rôle dans l’autophagie et que ce rôle diminue lorsque le gène connaît une mutation.

Des expériences récentes menées sur des animaux indiquent que la stimulation de l’autophagie avec un traitement médicamenteux expérimental peut éliminer l’accumulation excessive de la protéine TDP-43. Utilisant des cellules humaines élevées en culture et des cellules de souris génétiquement modifiées appauvries en C9orf72, Lilian Lin cherchera à savoir si la mutation du gène C9orf72 et la perte connexe de l’autophagie normale peuvent accroître le mauvais repli et l’accumulation de la protéine TDP-43. Si son hypothèse est correcte, ses travaux démontreront un lien important entre les deux protéines les plus étudiées dans la SLA, suggérant ainsi que cette perte de l’autophagie pourrait constituer une voie clé pour le développement de nouveaux traitements pour la SLA.

Est-ce qu’une infection virale peut jouer un rôle dans l’apparition et la progression de la SLA?

Caractérisation de la perturbation par entérovirus de l’autophagie en tant que mécanisme pathologique de la SLA

75 000 $ ont été octroyés à Yasir Mohamud du laboratoire du Dr Honglin Luo de l’Université de Colombie-Britannique

Un groupe de virus appelés entérovirus peut causer différentes maladies infectieuses qui sont habituellement bénignes et comportent des symptômes comme la fièvre, la détresse respiratoire, des douleurs musculaires semblables à celles causées par la grippe et des éruptions. Toutefois, certains entérovirus sont plus graves, comme l’entérovirus D68 qui cause des maladies respiratoires graves ou le poliovirus qui cause la polio. Certains chercheurs soupçonnent depuis longtemps que des entérovirus pourraient être liés à la SLA en raison de leur capacité à attaquer les motoneurones, mais les preuves d’un lien causal ont été peu concluantes jusqu’ici.

Yasir Mohamud et des collègues de l’Université de Colombie-Britannique ont récemment découvert que l’infection de motoneurones par des entérovirus peut entraîner des changements qui sont très semblables à ceux observés dans la SLA. Les similitudes comprennent les anomalies de la protéine TDP-43 et une réduction de la capacité des motoneurones à éliminer et à recycler les déchets cellulaires dans un processus appelé autophagie. En fonction de ces observations, M. Mohamud croit qu’une infection par entérovirus pourrait jouer un rôle important dans la façon dont la SLA apparaît et progresse.

Dans le cadre de ce projet, M. Mohamud utilisera des modèles murins pour étudier si l’infection par entérovirus entraîne une toxicité de la protéine TDP-43 et perturbe le processus d’autophagie. Il cherchera également à savoir s’il peut restaurer l’autophagie à l’aide de composés conçus pour inhiber le virus et examinera si l’infection par entérovirus favorise la propagation de protéines TDP-43 et SOD1 mal repliées d’une cellule à l’autre, ce qui pourrait expliquer la progression de la SLA dans tout le corps.

Comme la majorité des cas de SLA sont sporadiques, ce qui signifie qu’ils apparaissent sans antécédents familiaux apparents de la maladie, M. Mohamud espère que ce projet offrira une meilleure compréhension des déclencheurs sous-jacents de la SLA sporadique et établira une nouvelle cible prometteuse pour le développement d’un traitement.

Bourse de recherche postdoctorale

La restauration de l’inhibition des motoneurones peut-elle prévenir ou arrêter la progression de la SLA?

Étude du rôle de la protéine KCC2 dans le maintien de l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition dans la SLA

165 000 $, en partenariat avec La Fondation Vincent Bourque, ont été octroyés à la Dre Sahara Khademullah, une candidate au postdoctorat du laboratoire du Dr Yves De Koninck de l’Université Laval.

Chaque muscle du corps reçoit des signaux électriques par l’entremise des motoneurones qui stimulent leur contraction. D’autres neurones spécialisés inhibent ces signaux, ce qui permet aux muscles de se détendre. Lorsque ce processus d’inhibition ne se produit pas, les motoneurones deviennent surstimulés, un trait propre à la SLA avant l’apparition des symptômes, particulièrement dans les motoneurones supérieurs du cortex moteur.

Dans le cadre de ce projet, la Dre Sahara Khademullah cherchera à établir si une protéine appelée KCC2 (cotransporteur de chlorure de potassium 2), qui est plus faible chez les personnes atteintes de SLA sporadique que chez les personnes qui ne souffrent pas de la maladie, est une cible viable pour prévenir ou arrêter la progression de la SLA. Cette recherche s’appuie sur deux projets déjà financés par la Société canadienne de la SLA (dont un en partenariat avec la Fondation Brain Canada) qui explorent en quoi l’augmentation de la réponse inhibitrice dans le cortex moteur peut avoir un effet protecteur dans la SLA. La Dre Khademullah déterminera l’ampleur des déficits en KCC2 et le moment où ils surviennent chez des souris qui ont été modifiées génétiquement afin de reproduire des aspects de la SLA chez les humains. À l’aide d’une technologie non invasive récemment mise au point, elle mesurera également une lecture de la perte de KCC2 en temps réel au fil de la progression de la maladie chez les souris.

La Dre Khademullah déterminera également si la protéine KCC2 dans le liquide céphalorachidien (LCR) pourrait constituer un biomarqueur fiable de la SLA. Elle recueillera du LCR sur des souris avec la SLA avant l’apparition des symptômes et tout au long de l’apparition et de la progression de la maladie, puis elle comparera les résultats avec le LCR provenant de souris normales. Le fait d’apprendre à quel moment les déficits en KCC2 surviennent nous offre des indices essentiels sur la synchronisation optimale du traitement. Finalement, la Dre Khademullah testera si un médicament expérimental développé par le Dr De Koninck appelé CLP290 peut conserver ou retrouver la capacité d’inhiber les motoneurones en restaurant les niveaux de KCC2, ce qui pourrait ralentir, voire même arrêter, la progression de la maladie. Dans l’ensemble, cette recherche pourrait identifier la protéine KCC2 comme une cible viable pour le développement futur de médicaments et comme un biomarqueur fiable pour accélérer le diagnostic et mesurer les réponses aux nouvelles options de traitement dans les essais cliniques.

Est-ce que l’utilisation de modèles de vers et de cellules souches de la SLA pour le dépistage de nouveaux médicaments contre la SLA peut permettre d’identifier un traitement qui ralentit la progression de la maladie?

Découverte d’un médicament préclinique contre la répétition hexanucléotidique contenant une toxicité du gène C9orf72 à l’aide de C. elegans et de motoneurones induits dérivés des patients

165 000 $ ont été octroyés au Dr Prateep Pakavathkumar du laboratoire du Dr Alex Parker de l’Université de Montréal

Il y a quelques années, le Dr Parker et des chercheurs de son laboratoire ont génétiquement modifié des vers qui reproduisent la SLA humaine par l’entremise de la dégénérescence et de la paralysie des motoneurones. Il les a ensuite testés avec une batterie de traitements potentiels pour voir s’il pouvait en trouver un qui aurait un effet positif sur la santé et le fonctionnement des motoneurones. Grâce à ses travaux, il a identifié le médicament pimozide comme ayant un effet potentiel sur la fonctionnalité chez les modèles de vers, et les chercheurs étudient maintenant l’efficacité du pimozide dans un essai clinique de phase 2 mené dans huit centres au Canada.

Dans le cadre de ce projet, le Dr Pakavathkumar utilisera une approche semblable pour dépister les traitements potentiels à l’aide de nouveaux vers ayant subi une modification du gène C9ORF72, lequel constitue la cause génétique la plus courante de la SLA chez les humains. S’il trouve des candidats prometteurs, il validera les traitements dans d’autres expériences de laboratoires en utilisant les motoneurones dérivés de personnes atteintes de la variante C9orf72 de la SLA. Tout traitement qui continue à afficher un potentiel sera partagé avec d’autres chercheurs pour le tester sur des poissons-zèbres et des souris dans l’espoir de le faire passer aux essais cliniques sur les humains.

Est-ce que les anticorps peuvent détecter une protéine mal repliée associée à la SLA dans le liquide céphalorachidien?

Détection de la protéine TDP-43 mal repliée dans le liquide céphalorachidien dans des cas de SLA : potentiel diagnostique d’anticorps spécifiques à la confirmation

165 000 $ ont été octroyés au Dr Yulong Sun du laboratoire du Dr Avi Chakrabartty à l’Université de Toronto

Nous avons désespérément besoin d’une façon plus simple de diagnostiquer la SLA plus tôt, car les méthodes actuelles peuvent prendre jusqu’à deux ans et se fient fortement au fait d’écarter les autres conditions qui présentent des symptômes semblables. L’un des traits propres à la SLA est que 97 % des cas sont liés à l’accumulation de protéines TDP-43 mal repliées dans les motoneurones. L’une des théories pour expliquer la propagation de la maladie de cellule à cellule est que dans la SLA, les protéines TDP-43 mal repliées sont expulsées des motoneurones, puis récupérées par d’autres cellules. Certaines des protéines TDP-43 expulsées peuvent se retrouver dans le liquide céphalorachidien (LCR).

Le Dr Sun a développé deux anticorps qui se lient exclusivement aux protéines TDP-43 mal repliées dans le but de les rendre plus détectables dans les fluides corporels, chose que les tests de laboratoire actuels ne peuvent pas faire. Lui et ses collègues ont précédemment montré des données pilotes qui indiquent que ces anticorps sont capables de détecter les protéines TDP-43 mal repliées dans les tissus cérébraux de patients post-mortem.

Dans le cadre de ce projet, il cherche à développer un nouveau test de laboratoire qui pourrait détecter les protéines TDP-43 mal repliées dans le LCR. Premièrement, à l’aide de technologies d’imagerie avancée, il testera les deux anticorps pour voir s’ils peuvent détecter les protéines TDP-43 mal repliées dans 40 échantillons de LCR déjà recueillis sur des personnes vivant avec la SLA à la clinique de la SLA Sunnybrook. En cas de réussite, il développera alors un test de laboratoire simple qui pourrait aider les médecins à diagnostiquer la SLA plus tôt et à suivre la progression de la maladie.