Projets financés en 2019

Subventions par titre de la Société canadienne de la SLA

Comment les interactions des protéines uniques expliquent-elles le comportement de la protéine TDP-43 chez différentes personnes atteintes de SLA?

Élucider le paysage des assemblages macromoléculaires pathogènes dans les motoneurones des patients atteints de SLA présentant la mutation des gènes TARDBP

100 000 $ ont été remis au D^r Mohan Babu de University of Regina

Les protéines sont de grosses molécules qui effectuent la majeure partie du travail à l’intérieur du corps. Elles sont responsables de la construction, du fonctionnement et de la régulation de tous les tissus et les organes. Elles travaillent souvent ensemble pour accomplir leurs tâches au sein de processus appelés interactions protéine-protéine.

Chez plus de 97 pour cent des personnes atteintes de SLA, la protéine TDP-43 se déplace vers un endroit anormal, soit dans le noyau des neurones moteurs et forme des agrégats dans le cytoplasme. Il reste encore beaucoup à apprendre sur ce processus anormal et sur la raison de son apparition lors du développement de la SLA.

Grâce à cette bourse, le D^r Mohan Babu collabore avec la D^re Christine Vande Velde de l’Université de Montréal et la D^re Antonia Ratti de l’Université de Milan, en Italie. Ils étudieront les interactions protéine-protéine qui se produisent chez différentes personnes présentant la même mutation de la protéine TDP-43 afin de déterminer si des tendances uniques biologiques pourraient expliquer les symptômes cliniques spécifiques de chaque personne. Ils cultiveront des motoneurones à partir de cellules souches dérivées de cellules de peau et sanguines de personnes vivant avec ou sans la SLA et utiliseront de puissantes techniques d’analyse par ordinateur pour analyser les interactions complexes entre la protéine TDP-43 et les protéines qui l’entourent.

Le fait de savoir si les interactions entre la protéine TDP-43 et les autres protéines peuvent refléter des aspects uniques des symptômes de la SLA et l’évolution clinique qui en résulterait pourrait être essentielle pour améliorer notre compréhension ainsi que le traitement de la maladie dans les années à venir.

Comment les marques environnementales laissées sur l’ARN jouent-elles un rôle dans la façon dont la SLA est développée?

Définir des variantes épitranscriptomiques de la méthylation m6A pour deux facteurs de risque génétiques de la SLA : les gènes TARDBP et C9ORF72

100 000 $ ont été remis au D^r Patrick Dion de McGill University

L’ADN contient le code maître des instructions génétiques pour tous les processus qui se déroulent dans le corps. Une autre molécule génétique appelée ARN est créée à partir de ces instructions et réalise de nombreux processus cellulaires importants, notamment la supervision de la production de protéines.

Les incidences environnementales peuvent apporter des modifications à notre ADN qui affectent la façon dont nos gènes sont exprimés. Par exemple, le stress environnemental peut ajouter des étiquettes à des emplacements spécifiques sur l’ADN lors d’un processus appelé méthylation. Ce processus modifie les instructions génétiques, ce qui modifie la quantité d’ARN et de protéines produite.

Les scientifiques ont récemment découvert que l’ARN peut également être marqué par méthylation, ce qui affecte son fonctionnement dans la santé cellulaire. Ce nouveau domaine scientifique passionnant s’appelle l’épitranscriptome.

Dans le cadre de ce projet pilote, le D^r Patrick Dion collabore avec le D^r Guy Rouleau de l’Université McGill. Ils seront parmi les premiers scientifiques à étudier la méthylation de l’ARN dans la SLA. Ils rechercheront un type spécifique de méthylation appelé M6A dans l’ARN des cellules qui présentent des mutations dans les gènes TDP-43 et C9ORF72, deux des formes génétiques les plus courantes de la SLA. La méthylation m6A est la modification la plus abondante et affecte presque tous les processus de l’ARN.

Le D^r Dion espère découvrir de nouvelles connaissances sur la manière dont les incidences environnementales affectent les processus de l’ARN dans la SLA. Ce projet devrait ouvrir la voie à de futures recherches sur la SLA dans un nouveau domaine passionnant.

Une exposition antérieure à des virus courants influence-t-elle l’apparition de la SLA et la progression de la maladie?

Définir l’influence de l’infection virale sur l’apparition et la progression de la SLA

100 000 $ ont été remis au D^r Matthew Miller de McMaster University

Au cours de notre vie, divers virus courants, tels que le virus du rhume ou de la grippe, peuvent nous rendre malades. Nous nous remettons de ces infections, mais les scientifiques ne savent pas encore si ces événements modifient nos expériences avec d’autres maladies qui se développent plus tard dans le cours de la vie.

Des mutations dans une protéine appelée sénataxine ont provoqué le développement de certaines formes de SLA juvénile. Lors de la réalisation de travaux antérieurs, le D^r Miller a déterminé que la sénataxine était également essentielle à la gestion de la réaction d’une cellule à une infection virale. Depuis qu’il a fait cette découverte, il explore l’existence d’un lien potentiel entre les mécanismes de réponse de l’organisme aux virus ainsi que l’apparition et l’évolution de la SLA.

Grâce à cette bourse, le D^r Miller exposera le modèle murin de la SLA à deux virus communs, le virus de la grippe et le virus de l’herpès simplex 1, puis étudiera si ces expériences accélèrent les processus morbides de la SLA plus tard au cours de la vie. Si c’est le cas, il cherchera à découvrir un mécanisme pour expliquer comment cette accélération se produit, en recherchant si des réponses immunitaires ont été déclenchées et si ces réponses étaient associées à un comportement anormal des protéines impliquées dans la SLA.

Une nouvelle compréhension du lien possible entre l’exposition à des virus courants ainsi que l’apparition et la progression accélérées de la SLA pourrait permettre de mieux comprendre comment se déclenche la SLA, qui sont les personnes susceptibles de développer la maladie et comment élaborer de nouvelles méthodes de traitement de la maladie.

Une substance dans les intestins ou une bactérie orale influence-t-elle l’évolution de la SLA?

Produits dérivés du microbiote de l’hôte dans les cas de sclérose latérale amyotrophique

100 000 $ ont été remis au D^r Minh Dang Nguyen de University of Calgary

Ces dernières années, les scientifiques ont appris que des changements dans les bactéries intestinales peuvent influer sur la santé. Par exemple, des études ont établi un lien entre la réduction des quantités de bonnes bactéries et divers problèmes de santé, notamment le syndrome du côlon irritable, le diabète et l’eczéma.

Certains types de bactéries intestinales sécrètent une substance appelée lipopolysaccharide (LPS) pour stimuler la réponse immunitaire innée. La réponse immunitaire innée se produit lorsque le corps considère des organismes étrangers comme une menace. Elle augmente alors l’inflammation et amorce d’autres processus de défense pour tenter de les éliminer.

Dans le cadre de ce projet, le D^r Minh Dang Nguyen et le D^r Gerald Pfeffer de l’Université de Calgary utiliseront des modèles murins de la SLA pour étudier les formes de LPS provenant de cinq bactéries intestinales différentes. Ils étudieront si ces formes spécifiques de LPS provoquent une inflammation et affectent l’apparition ainsi que la progression de la SLA. S’ils modifient l’évolution de la SLA chez la souris, les chercheurs examineront les processus inflammatoires et la composition des bactéries intestinales de la souris pour en comprendre les processus sous-jacents.

Dans le but d’approfondir la recherche d’un lien entre les bactéries résidentes et la maladie, le D^r Nguyen et le D^r Pfeffer procéderont aussi à des tests de salive auprès de 50 personnes atteintes de SLA et de 50 personnes qui ne sont pas atteints de SLA pour déterminer s’il existe des différences dans leurs bactéries buccales. À l’avenir, les modifications des bactéries buccales pourraient servir de biomarqueurs utiles pour identifier les modifications de la progression de la SLA ou les réponses aux traitements dans les essais cliniques.

Un nouveau modèle murin de la SLA peut-il fournir des renseignements importants permettant de comprendre et de traiter la SLA?

Établir un modèle préclinique de la SLA à l’aide de souris chez lesquelles on a activé la mutation S85C du gène MATR3

100 000 $ ont été remis à la D^re Jeehye Park de Hospital for Sick Children (SickKids) Research Institute

Les chercheurs sur la SLA travaillent souvent avec des souris génétiquement modifiées pour modéliser la SLA chez l’humain. Cependant, il peut être difficile de créer des modèles murins possédant les bons niveaux de protéines mutées pour représenter avec précision les anomalies protéiques trouvées chez les personnes atteintes de SLA. Sans la présence des niveaux appropriés de protéines mutées, il peut être difficile de dire si les conclusions de la recherche résultent de la maladie ou de la présence d’une trop grande quantité de protéines. Les modèles murins de la génération précédente qui produisent des taux élevés de la protéine MATR3 mutante peuvent ne pas représenter avec précision les mécanismes de la maladie.

La D^re Jeehye Park a mis au point un nouveau modèle murin de la mutation de la protéine MATR3 en utilisant une technique moderne d’édition génique appelée CRISPR. La technique CRISPR consiste à éditer directement le gène MATR3 de la souris, ce qui revient à couper et coller une lettre dans un mot mal orthographié pour corriger une faute de frappe. Ces souris présentent des symptômes analogues à la SLA, notamment des anomalies motrices, une inflammation et le déplacement de la protéine MATR3 à partir du noyau des motoneurones vers le cytoplasme, avec la formation d’une certaine agrégation. Le développement de ces symptômes est un signe prometteur indiquant que ces souris pourraient être de bons modèles pour l’étude de la SLA.

En 2016, la D^re Park a reçu une bourse de transition de carrière de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada. Cette bourse reçue en 2019 met à profit le financement précédent pour fournir un soutien continu qui permettra à la Dre Park de terminer la validation des modèles murins de la SLA dont le gène MATR3 a été modifié. Elle espère publier ses travaux pour que les chercheurs sur la SLA à travers le monde puissent utiliser ces modèles dans leurs futures recherches pour comprendre la biologie sous-jacente et les mécanismes qui contribuent au développement de la SLA, ce qui pourrait aider à identifier de nouvelles cibles de traitement.

Est-ce les mêmes connexions défectueuses entre les nerfs et les muscles chez les souris atteintes de SLA se produisent également chez les humains?

Caractérisation des jonctions neuromusculaires chez les patients atteints de SLA : une étude de validation de principe

100 000 $ ont été remis au D^r Richard Robitaille de l’Université de Montréal

L’un des premiers signes de dysfonctionnement chez les modèles animaux de SLA est la perturbation de l’endroit où les neurones se raccordent aux muscles, appelé jonction neuromusculaire (JNM). Le D^r Robitaille est l’un des scientifiques les plus réputés au monde dans l’étude de la JNM. Au cours des dernières années, il a découvert plusieurs anomalies à la JNM chez des modèles murins de SLA qui pourraient nous aider à mieux comprendre la maladie tout en identifiant de nouvelles voies potentielles de traitement.

Cependant, il est difficile de savoir si ces constatations chez la souris sont les mêmes chez les humains. Grâce à cette subvention, le D^r Robitaille tente d’explorer cette nouvelle découverte pour la première fois. En tant que membre d’une équipe multidisciplinaire comprenant la neurologue, la D^re Angela Genge, des neurochirurgiens et des chercheurs sur les protéines, il sera en mesure d’obtenir des petites biopsies de muscle provenant de personnes atteintes de SLA et il étudiera la structure ainsi que le fonctionnement des JNM à l’aide des mêmes méthodes utilisées avec les modèles murins. Le D^r Robitaille comparera également ces biopsies avec des échantillons précédemment obtenus auprès de personnes qui ne sont pas atteintes de SLA. De plus, il déterminera quelles sont les concentrations de protéines à la JNM des biopsies pour voir si les changements imitent ceux observés chez la souris.

Si ce projet confirme que les JNM chez les humains reproduisent les processus morbides observés chez les souris atteintes de SLA, ces constatations amélioreront considérablement la compréhension de la SLA chez les humains et identifieront probablement de nouvelles cibles intéressantes pour des traitements susceptibles d’être rapidement utilisés dans des essais cliniques.

Quel est le rôle du gène annexine A11 dans les processus morbides de la SLA?

Étudier les mécanismes régissant le rôle de la protéine annexine A11 associée à la SLA dans la circulation intraneuronale des granules RNP

100 000 $ ont été remis au D^r Peter St. George-Hyslop de University of Toronto

Les neurones sont comme de longs fils vivants qui se connectent les uns aux autres. Ils sont formés d’un axone à une extrémité et de dendrites à l’autre. Les signaux électriques circulent de l’axone d’un neurone vers les dendrites d’un autre neurone à travers des espaces de très petite dimension appelés synapses. Pour qu’un signal sain traverse la synapse, les bons processus biologiques doivent se produire dans l’axone et les dendrites. Dans les cas de SLA, les motoneurones se dégradent progressivement et les signaux sains ne communiquent plus avec les muscles.

En 2017, les chercheurs ont découvert que des mutations dans un gène appelé annexine A11 (ANXA11) ont lieu dans les cas de SLA. La protéine exprimée par ce gène, appelée annexine A11, joue plusieurs rôles dans le corps, notamment le déplacement des protéines aux bons emplacements.

Récemment, le D^r Peter St. George-Hyslop a été co-auteur d’une étude dirigée par le D^r Michael Ward au National Institute of Neurological Disorders (Institut national des maladies neurologiques), aux États-Unis. Ils ont découvert que la protéine annexine A11 agit comme une ceinture de sécurité pour fixer l’ARN et les protéines se liant à l’ARN à d’autres structures cellulaires appelées lysosomes. Ce processus de fixation permet à l’ARN et aux protéines se liant à l’ARN de « faire de l’auto-stop » vers leur destination dans les dendrites et les axones, où elles jouent un rôle important dans le maintien de leur santé. Lorsque la protéine annexine A11 est mutée, ce processus de fixation ne fonctionne pas adéquatement, ce qui altère le mouvement normal de l’ARN et des protéines se liant à l’ARN.

Grâce à cette bourse, le D^r St. George-Hyslop pourra explorer davantage la façon dont la protéine ANXA11 affecte la fonction biologique appropriée des motoneurones. Les constatations découlant de ce projet pourraient fournir de nouveaux renseignements sur les mécanismes sous-jacents à l’origine du développement de la SLA et permettre de potentiellement découvrir de nouvelles cibles de traitement qui aident l’ARN et les protéines se liant à l’ARN à se déplacer là où elles sont nécessaires.

Est-ce que la technologie avancée révèle le rôle de plusieurs types de cellules qui affectent la SLA chez les humains?

Comparer les transcriptomes des motoneurones, des astrocytes et des microglies provenant de la moelle épinière des personnes atteintes de SLA et de personnes qui ne sont pas atteintes de SLA

98 400 $ ont été remis au D^r Stefano Stifani de Montréal Neurological Institute at McGill University

Les principaux symptômes de la SLA sont causés par la dégénérescence des motoneurones. Des anomalies au sein d’autres cellules appelées cellules gliales, qui entourent les motoneurones, jouent également un rôle sous-jacent dans les processus morbides de la SLA. Par conséquent, il est important de comprendre la contribution unique de chaque type de cellule pour développer des traitements efficaces.

Dans le cadre de ce projet, le D^r Stifani collaborera avec trois collègues de l’Université McGill : le D^r Guy Rouleau, le D^r Carlo Santaguida et le D^r Luke Healy. À l’aide d’une nouvelle technologie puissante appelée séquençage d’ARN sur cellule unique, ils se concentreront sur les motoneurones, ainsi que sur deux types de cellules gliales appelées astrocytes et microglies.

Le D^r Stefano Stifani et ses collègues analyseront des tissus provenant de la moelle épinière généreusement offerts par dix personnes atteintes de SLA et dix personnes qui ne sont pas atteintes de SLA. Ce projet se distingue des autres projets de recherche sur la SLA appliquant le séquençage d’ARN sur cellule unique par l’utilisation de tissus provenant de la moelle épinière qui n’ont pas encore été congelés. L’Institut neurologique de Montréal a mis en place un programme permettant aux scientifiques d’analyser des tissus n’ayant pas été congelés et prélevés lors d’autopsie sur des personnes qui ont choisi d’offrir leur corps à la recherche scientifique.

Les chercheurs estiment que les tissus provenant de la moelle épinière n’ayant pas été congelés peuvent fournir de meilleurs résultats dans le cadre de la recherche, car la congélation et la décongélation d’échantillons de tissus peuvent provoquer des changements qui ne sont pas dus aux processus morbides. De nouvelles connaissances sur la perturbation des processus biologiques dans les cellules entourant les motoneurones pourraient apporter de nouveaux renseignements sur la SLA.

Une consultation précoce en soins palliatifs peut-elle améliorer la qualité de vie des patients et des aide-soignants?

Comprendre les besoins de la population atteinte de SLA en matière de soins palliatifs et de soins de fin de vie : la première étape vers l’amélioration de la qualité de vie des patients et des aide-soignants

55 437 $ ont été remis à la D^re Jocelyn Zwicker et à la D^re Christine Watt de l’Hôpital d’Ottawa

À l’heure actuelle, il n’existe aucune cure pour la SLA. Il s’agit d’une maladie évolutive dont l’espérance de vie moyenne est de deux à cinq ans après l’établissement du diagnostic.

Les soins palliatifs constituent un domaine de la médecine visant à améliorer la qualité de vie des patients et de leurs familles qui doivent composer avec les problèmes liés à une affection mettant en danger la vie du malade. Ces consultations peuvent fournir un soutien psychologique accru, une meilleure assistance dans la planification des soins avancés et davantage de renseignements sur les symptômes ainsi que les soins de fin de vie. En règle générale, les médecins en soins palliatifs ne participent aux soins multidisciplinaires de routine que plus tard dans le stade de la maladie, et dans certains cas ils n’y participent pas du tout.

Grâce à cette subvention, la D^re Jocelyn Zwicker et la D^re Christine Watt identifieront les besoins en matière de soins palliatifs et étudieront les répercussions résultant de l’offre plus précoce des soins palliatifs aux personnes atteintes de SLA et leurs aide-soignants. Les chercheuses mesureront les avantages des soins palliatifs en demandant aux participants de remplir des sondages sur leur qualité de vie et leur humeur au moment de la consultation initiale, puis un mois plus tard, trois mois plus tard et tous les trois mois par la suite. Les sondages comprennent l’ALS-Specific Quality of Life Scale-Revised (ALSSQOL-R) (échelle révisée de la qualité de vie spécifique à la SLA) et la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (échelle hospitalière d’anxiété et de dépression). Les personnes atteintes de SLA et leurs aide-soignants qui refusent de recevoir de façon précoce des soins palliatifs auront la possibilité de les recevoir plus tard.

L’équipe de recherche comprend la D^re Usha Buenger, la D^re Ariel Breiner, la D^re Jill Rice et Susan McNeely, infirmière autorisée à l’Hôpital d’Ottawa. En plus d’évaluer la faisabilité de fournir des soins palliatifs plus tôt et l’impact que cela pourrait avoir, les chercheuses espèrent également identifier le moment où les personnes atteintes de SLA et leurs aide-soignants bénéficieront le plus d’une consultation plus précoce, et comment reconnaître les personnes susceptibles d’en bénéficier.

La technologie de reconnaissance de la parole peut-elle contribuer à diagnostiquer la SLA?

L’apprentissage automatique dans la détection des caractéristiques des neurones moteurs supérieurs et inférieurs dans la parole des patients atteints de SLA

 En partenariat avec Orangetheory Fitness Canada, 100 000 $ ont été remis à la D^re Yana Yunusova du Sunnybrook Research Institute, à Toronto

 À l’heure actuelle, aucun test ni aucune procédure ne peut diagnostiquer la SLA. Les médecins se concentrent sur l’élimination d’autres maladies qui partagent des symptômes initiaux similaires. La complexité de la maladie et la nécessité d’effectuer des tests diagnostics supplémentaires signifient que l’établissement définitif du diagnostic est considérablement retardé pour certaines personnes.

Trente pour cent des personnes atteintes de SLA sont atteints de la SLA qui apparaît dans le bulbe rachidien. Ils subissent des altérations de la voix et de la parole au début de la maladie en raison d’une perte de la fonction des motoneurones dans la zone cortico-bulbaire, soit la zone du cerveau qui contrôle les muscles du visage, de la tête et du cou. Presque toutes les autres personnes atteintes de SLA auront des problèmes de voix et de la parole à des stades avancés de la maladie.

Dans le cadre de ce projet, la D^re Yana Yunusova collaborera avec le D^r Agessandro Abrahao et le D^r Lorne Zinman du Sunnybrook Health Sciences Centre, à Toronto, le D^r Babak Taati de l’Institut de réadaptation de Toronto du Réseau universitaire de santé et le D^r Sanjay Kalra de l’Université de l’Alberta.

La D^re Yunusova et ses collègues utiliseront l’apprentissage automatique pour entraîner un modèle d’intelligence artificielle (IA) avec les enregistrements de la parole de personnes atteintes de SLA. Ils utiliseront des enregistrements de la parole provenant de personnes atteintes de sclérose latérale primitive, qui touche principalement les motoneurones supérieurs, de personnes atteintes de la maladie de Kennedy, qui ne concerne que les motoneurones inférieurs, et de personnes atteintes de SLA, qui affecte les motoneurones supérieurs et inférieurs. L’objectif est de créer un outil capable d’identifier distinctement les caractéristiques acoustiques subtiles de la maladie des motoneurones supérieurs et inférieurs.

Les chercheurs espèrent que ce nouvel outil aidera les méthodes existantes à fournir un moyen plus rapide et plus précis de diagnostiquer les personnes atteintes de SLA. Il peut également aider à reconnaître l’apparition de symptômes bulbaires chez les personnes atteintes d’une maladie qui apparaît dans un membre du corps. De plus, il peut constituer un moyen rapide d’identifier les personnes porteuses de mutations géniques spécifiques, leur permettant ainsi d’accéder plus rapidement à l’avenir à des essais cliniques ou à des traitements éprouvés.

Bourses de stagiaires de la Société canadienne de la SLA

Bourse doctorale

Un modèle animal de la SLA peut-il apporter de nouveaux renseignements sur la formation des granules de stress?

Étude de l’interaction entre le stress et la génétique dans la SLA

75 000 $ remis à Alicia Dubinski, étudiante au doctorat dans le laboratoire de la D^re Christine Vande Velde à l’Université de Montréal.

Le laboratoire de la D^re Vande Velde et son équipe étudient si la concentration réduite de la protéine TDP-43 dans le noyau cellulaire, comme on le voit couramment chez les personnes atteintes de SLA, entraîne une réduction de la concentration d’une autre protéine appelée G3BP1. Il s’agit d’une protéine essentielle à la formation de granules de stress, qui sont des structures protectrices que les cellules saines fabriquent lorsqu’elles sont exposées à un stress environnemental. Les granules de stress protègent l’ARN vulnérable, qui sont des molécules qui traduisent les instructions génétiques et empêchent l’altération de la production de protéines. Dans la SLA, la perturbation de la fonction biologique appropriée des granules de stress semble jouer un rôle central dans le processus morbide. Jusqu’à présent, les recherches sur ces structures ont été largement conduites dans des études sur les cellules.

Grâce à cette subvention, Alicia Dubinski sera parmi les premiers chercheurs à examiner les processus des granules de stress dans un modèle animal de la SLA. Elle exposera à une source de chaleur douce les modèles murins de la SLA présentant des anomalies de la protéine TDP-43, comme s’ils étaient placés dans un sauna chaud, et examinera comment les processus morbides affectent la formation de granules de stress. Elle étudiera également comment le vieillissement et l’exposition prolongée à la chaleur modifient au fil du temps leur capacité à fabriquer correctement des granules de stress.

Ce projet s’appuie sur la bourse d’équipe translationnelle Arthur J. Hudson de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada qu’a reçue la D^re Vande Velde en 2015. Un soutien continu permettra à M^me Dubinski de mieux comprendre comment la protéine TDP-43 affecte la formation de granules de stress. De nouvelles connaissances sur ce processus biologique pourraient aider à identifier de nouvelles cibles de traitement pour maintenir la formation saine de granules de stress afin d’arrêter ou de ralentir la progression de la SLA.

Quel rôle une protéine récemment découverte joue-t-elle dans les processus de la SLA?

Définir la pertinence biologique et pathologique de la protéine RNPnh A1B, une autre variante d’épissage de la protéine TDP-43

En partenariat avec la Fondation Vincent Bourque et Fondation Brain Canada, 75 000 $ ont été remis à Myriam Gagné, étudiante au doctorat dans le laboratoire de la D^re Christine Vande Velde à l’Université de Montréal.

Dans 97 % des cas de SLA et dans près de la moitié des cas de démence frontotemporale, la protéine TDP-43 est mal placée dans une zone située à l’extérieur du noyau cellulaire du motoneurone que l’on appelle cytoplasme. La protéine TDP-43 mal positionnée peut être toxique pour les motoneurones parce qu’elle s’agglomère dans le cytoplasme ou parce qu’elle ne remplit plus sa fonction normale dans le noyau.

Les scientifiques ont également découvert que des mutations d’une autre protéine, appelée RNPnh A1, peuvent causer la SLA.  En 2018, la D^re Christine Vande Velde a découvert que, lorsque la protéine TDP-43 quitte le noyau cellulaire, une nouvelle version de la protéine RNPnh A1 se forme, qui est appelée RNPnh A1B. Ses travaux préliminaires ont démontré que cette nouvelle protéine peut être encore plus toxique et semble avoir une plus grande capacité à former des amas potentiellement toxiques.

Grâce à cette subvention, Myriam Gagné cherchera à comprendre l’implication de la protéine RNPnh A1B dans les processus morbides de la SLA en réalisant des expériences sur des cellules et des souris. Elle validera également ses constatations en utilisant des échantillons de tissus atteints de SLA généreusement offerts par des personnes atteintes de la SLA.

M^me Gagné espère que de nouveaux renseignements sur le rôle de la protéine RNPnh A1B dans la SLA pourraient révéler une meilleure compréhension des processus morbides et des cibles potentielles permettant de développer de nouveaux traitements et biomarqueurs.

Est-ce que la perte de la fonction normale du gène C9ORF72 dans un type de cellule en particulier constitue un facteur clé des processus morbides de la SLA?

Rôle fonctionnel et signature diagnostique du gène C9ORF72 dans la sclérose latérale amyotrophique

75 000 $ ont été remis à Rahul Kumar, un étudiant au doctorat dans le laboratoire du D^r Peter McPherson à Montréal Neurological Institute at McGill University

En 2011, des scientifiques ont découvert que les mutations d’un gène appelé C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de développer la SLA. Les personnes atteintes de ces mutations géniques produisent une quantité moins importante de la protéine C9ORF72 normale, mais présentent également plus de substances toxiques dans leurs motoneurones.

La façon exacte dont les mutations du gène C9ORF72 provoquent la SLA demeure inconnue. Certains chercheurs croient que le problème principal s’explique par la perte de la fonction protéique normale dans les motoneurones, alors que d’autres pensent que ce sont les substances toxiques qui s’agglomèrent dans le noyau et le cytoplasme qui causent les problèmes.

Grâce à une initiative appelée la plateforme d’anticorps reproductibles anti-SLA, qui est cofinancée par la Société canadienne de la SLA, l’ALS Association (É.-U.) et la MND Association (R.-U.), un gagnant de la bourse de stagiaire 2016 de la Société canadienne de la SLA, le D^r Carl Laflamme, a découvert que les méthodes utilisées pour détecter la protéine C9ORF72 dans certaines études antérieures n’étaient pas bonnes. À l’aide de nouvelles méthodes, il a découvert que la protéine C9ORF72 était très concentrée dans les cellules sanguines appelées macrophages, qui sont des globules blancs qui engloutissent et digèrent les débris cellulaires.

Dans le cadre de ce projet, Rahul Kumar réalisera une série d’expériences afin de trouver des preuves sur la théorie de perte de fonction en étudiant les macrophages sanguins auprès de personnes vivant avec la SLA. Il examinera les concentrations de la protéine C9ORF72 à l’aide d’échantillons de sang offerts par des familles atteintes de SLA familiale, et examinera comment la protéine C9ORF72 dans les macrophages affecte le mouvement normal des substances à l’intérieur des cellules, qui est une fonction normale proposée pour cette protéine.

Si la perte de la fonction normale de la protéine C9ORF72 est essentielle dans les processus morbides de la SLA, cette information fournira des renseignements importants sur le développement de nouveaux traitements contre la SLA à l’avenir.

Existe-t-il déjà un médicament expérimental capable de prévenir un comportement anormal des protéines dans les processus de la SLA?

Validation de petites molécules empêchant l’accumulation de la protéine TDP-43 en tant que traitement contre la sclérose latérale amyotrophique

En partenariat avec la Fondation Vincent Bourque et la Fondation Brain Canada, 75 000 $ ont été remis à Marc Shenouda, étudiant au doctorat dans le laboratoire de la D^re Janice Robertson à University of Toronto

La TDP-43 est une protéine qui se comporte anormalement dans les motoneurones chez 97 % des personnes atteintes de SLA. On la retrouve généralement dans le noyau, mais chez les personnes atteintes de SLA, elle est piégée à l’extérieur du noyau, dans le cytoplasme, où elle forme des agrégats. Une théorie suggère que ces agrégats sont toxiques pour les motoneurones. Par conséquent, le fait d’empêcher la formation de ces amas ou de les diviser pourrait constituer une méthode potentielle de traitement de la SLA.

Dans le laboratoire de la D^re Robertson, Marc Shenouda utilise un programme informatique qui modélise la manière dont les composés se lient aux protéines. Il a examiné 50 000 médicaments expérimentaux pour identifier ceux qui ont le plus de chance de se lier à la protéine TDP-43 et de l’empêcher de s’agglomérer. Il a créé une liste restreinte de 500 médicaments prometteurs pour effectuer des tests supplémentaires.

Dans le cadre de ce projet, M. Shenouda testera 500 médicaments expérimentaux sur les cellules des neurones moteurs en culture pour voir si elles peuvent effectivement réduire l’agglomération et la toxicité de la protéine TDP-43. Il prendra ensuite le composé le plus prometteur et le testera sur un modèle murin de SLA présentant des anomalies de la protéine TDP-43 pour voir s’il peut modifier l’évolution de la maladie. M. Shenouda espère que ce projet permettra de découvrir un nouveau traitement potentiel de la SLA, qui pourrait un jour être testé davantage dans le cadre d’un essai clinique.

Les étiquettes récemment découvertes sur la protéine TDP-43 pourraient-elles expliquer son comportement anormal dans les processus de la SLA?

La perturbation de la SUMOylation favorise l’anomalie de la protéine TDP-43 dans la SLA

En partenariat avec la Fondation Brain Canada, 75 000 $ ont été remis à Terry Suk, étudiant au doctorat dans le laboratoire du D^r Maxime Rousseaux à University of Ottawa

Les protéines sont de grosses molécules qui jouent de nombreux rôles essentiels dans l’organisme. Elles effectuent la majeure partie du travail à l’intérieur des cellules et sont nécessaires à la structure, au fonctionnement et à la régulation de tous les tissus et les organes. La TDP-43 est une protéine que l’on trouve généralement à l’intérieur du noyau cellulaire. Cependant, chez la plupart des personnes atteintes de SLA, elle se situe à l’extérieur du noyau cellulaire, soit dans le cytoplasme des motoneurones.

Des marques appelées protéines SUMO (small ubiquitin-like modifiers ou petites protéines de modification de type ubiquitine) peuvent modifier le fonctionnement des protéines et leur emplacement dans une cellule. Les scientifiques ont également découvert des protéines SUMO sur la protéine TDP-43, mais personne ne sait encore comment ces marques pourraient en modifier la structure, l’emplacement ou le fonctionnement.

Grâce à cette subvention, Terry Suk étudiera avec précision l’endroit où les protéines SUMO marquent la protéine TDP-43 et comment elles affectent son comportement à l’aide de modèles de drosophiles. Il examinera également des dons de tissus post-mortem provenant de la moelle épinière de personnes atteintes de SLA pour connaître l’étendue du marquage de la protéine SUMO sur la protéine TDP-43 dans les processus morbides de la SLA.

Les nouvelles connaissances sur l’impact du marquage de la protéine SUMO sur la protéine TDP-43 et sur les processus morbides de la SLA pourraient déboucher sur une nouvelle cible thérapeutique de la SLA à l’avenir.

Bourse de recherche postdoctorale

Les nouvelles connaissances sur les taches nucléaires peuvent-elles conduire à de nouvelles options de traitement contre la SLA?

Régulation des protéines TDP-43 et FUS à l’aide des phosphoinositides contenus dans les taches nucléaires lors d’une atteinte de SLA 

165 000 $ ont été remis au D^r Ulises Rodríguez Corona, un étudiant postdoctoral dans le laboratoire de la D^r Marlene Oeffinger à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)

De nombreux processus biologiques ont lieu à l’intérieur d’un noyau cellulaire. Deux protéines, la TDP-43 et la FUS, se retrouvent principalement dans le noyau cellulaire où elles jouent un rôle important. Lors d’une atteinte de SLA, elles sont mutées et se comportent anormalement en sortant du noyau cellulaire et en s’agglomérant dans le cytoplasme. Le mauvais emplacement de la protéine TDP-43 à l’extérieur du noyau cellulaire constitue un signe caractéristique de la plupart des cas de SLA.

Les scientifiques ont récemment découvert d’autres structures à l’intérieur du noyau cellulaire. Cependant, plutôt que de présenter des formes et des parois cellulaires distinctes, elles ressemblent à des gouttelettes de liquide qui se forment et se dissolvent. Ces gouttelettes de liquide, appelées taches nucléaires, contiennent des protéines et d’autres molécules appelées ARN pouvant modifier le comportement des protéines.

Les travaux préliminaires du Dr Ulises Rodríguez Corona ont démontré que des lipides spécialisés, appelés phosphoinositides nucléaires (PI), pouvaient adhérer aux protéines TDP-43 et FUS dans les taches nucléaires, modifiant ainsi le comportement et le déplacement de ces protéines.

Grâce à cette bourse, le D^r Rodríguez Corona examinera si les PI adhèrent aux protéines TDP-43 et FUS, ainsi que la façon dont cela modifie leur fonctionnement et leur déplacement à l’intérieur et à l’extérieur des taches nucléaires. De nouvelles connaissances sur les processus normaux qui dictent comment les protéines TDP-43 et FUS se déplacent et fonctionnent peuvent conduire à de nouvelles options potentielles de traitement contre la SLA en normalisant leur comportement.