Projets financés en 2021

Table des matières

Programme de bourses de découverte 2021 de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada

L’échographie focalisée assistée par imagerie médicale peut-elle contribuer à l’administration de nouveaux traitements prometteurs contre la SLA?

Gold and BBB opening in ALS (l’essai GOALS) : Essai clinique de phase 2a, ouvert, à un seul bras, de CNM-Au8 oral couplé à l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique du cortex moteur primaire par échographie focalisée assistée par IRM transcrânienne chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique

125 000 $ attribués au Dr Agessandro Abrahao, Sunnybrook Health Sciences Centre, en collaboration avec Dr Lorne Zinman, Dr Nir Lipsman, Sunnybrook Health Sciences Centre, Dr Kullervo Hynynen, Dr Simon Graham, Dr Jamie Near, Sunnybrook Research Institute, Dr Sanjay Kalra, Dr Kelvin Jones, Université de l’Alberta, Dre Isabelle Aubert et Dr Sonam Dubey, Sunnybrook Research Institute

Le CNM-Au8, développé par Clene Nanomedicine inc., est une suspension liquide orale de nanocristaux d’or qui est étudiée comme traitement possible de la SLA. Dans les modèles précliniques de SLA en laboratoire, il a été démontré que le CNM-Au8 améliore la fonction et la survie des motoneurones en augmentant la production d’énergie dans les cellules et en réduisant le stress oxydatif. L’efficacité du CNM-Au8 en tant que traitement potentiel de la SLA a été étudiée précédemment dans le cadre d’un essai clinique de phase 2, appelé RESCUE-ALS. Bien que les résultats préliminaires aient révélé que l’essai n’a pas atteint ses critères d’évaluation primaires et secondaires, la société a indiqué qu’elle est satisfaite des résultats qui montrent un potentiel d’efficacité et qu’il est donc important de confirmer les résultats dans un essai plus grand. De plus, le CNM-Au8 est actuellement testé dans la plateforme d’essai HEALEY ALS; les résultats préliminaires sont attendus dans la deuxième moitié de 2022.

Grâce à cette subvention, le Dr Abrahao et son équipe proposent de mener un essai clinique de phase 2a sur le CNM-Au8 couplé à une technique appelée échographie focalisée assistée par IRM (MRgFUS). Précédemment soutenue par une subvention de projet 2017 de la Société canadienne de la SLA, l’équipe a montré que la technique MRgFUS peut augmenter de manière sûre et temporaire la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), une barrière spécialisée qui protège le cerveau des substances présentes dans la circulation sanguine, y compris certains médicaments. Les chercheurs espèrent que l’administration de CNM-Au8 simultanément à la MRgFUS permettra à une plus grande partie du médicament expérimental d’atteindre les motoneurones affectés dans le cerveau.

Cette étude sera la première à examiner la MRgFUS en conjonction avec un traitement expérimental de la SLA. L’essai clinique, qui vise à recruter 10 volontaires atteints de SLA, sera ouvert, ce qui signifie que chaque participant inscrit recevra le traitement actif pendant un maximum de 8 semaines. Les participants feront l’objet d’un suivi afin d’évaluer l’innocuité et la faisabilité du traitement proposé, ainsi que pour mesurer si la libération de CNM-Au8 dans le cerveau est meilleure et comment l’organisme décompose le médicament à l’interne. Cette étude de preuve de concept est une prochaine étape prometteuse dans le développement d’un moyen non invasif pour administrer des médicaments contre la SLA dans le cerveau.

Est-ce qu’une technique d’imagerie avancée peut identifier un lien entre une voie de signalisation dans le cerveau et la SLA?

Quantitative PET/MR imaging of brain derived neurotrophic factor (BDNF) / tropomyosin related kinase B (TRKB) signaling in ALS – decoding a potential pathogenetic pathway (Imagerie quantitative TEP/IRM de la signalisation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) et de la kinase B liée à la tropomyosine (TRKB) dans la SLA – décodage d’une voie pathogénique potentielle)

125 000 $ attribués au Dr Freimut Juengling, en collaboration avec Dr Sanjay Kalra et Dr Ralf Schirrmacher, Université de l’Alberta

Une substance neuroprotectrice bien connue, appelée facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), est activée dans le cerveau par un récepteur appelé kinase B liée à la tropomyosine (TRKB). Des études ont montré que des perturbations de la voie BDNF/TrkB peuvent être présentes dans certaines maladies neurodégénératives, dont la SLA. Cependant, les efforts précédents visant à cibler et à augmenter la production de BDNF comme moyen de protéger les motoneurones mourants dans la SLA ont échoué. En fait, de nouvelles données suggèrent que l’augmentation de cette voie pourrait rendre les motoneurones plus vulnérables aux dommages et aux blessures, en les surstimulant (un processus appelé hyperexcitabilité).

Grâce à cette subvention, le Dr Juengling et son équipe cherchent à mieux comprendre comment la voie BDNF/TrkB peut influencer la vulnérabilité et la survie des motoneurones. Les chercheurs mesureront les modifications de la signalisation BDNF/TrkB chez 30 personnes atteintes de SLA, toutes à des stades différents de la maladie. Pour y arriver, ils utiliseront une technique d’imagerie sophistiquée qui combine la TEP (tomographie par émission de positrons) et l’IRM (imagerie par résonance magnétique), ce qui permet aux chercheurs de cartographier les changements survenant dans le cerveau au fil de l’évolution de la maladie.

Les résultats de cette étude permettront à la communauté des chercheurs de mieux comprendre le rôle de la signalisation BDNF/TrkB dans la SLA et de répondre à la question à savoir si cette voie doit être stimulée ou supprimée lors de l’exploration de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter la maladie.

De nouveaux biomarqueurs peuvent-ils aider les chercheurs à évaluer l’efficacité de nouveaux traitements prometteurs contre la SLA?

Nouveaux biomarqueurs de la pathologie SOD1 dans la SLA héréditaire et sporadique

125 000 $ attribués au Dr Gerhard Multhaup, Université McGill, en collaboration avec la Dre Angela Genge, Neuro (Institut-hôpital neurologique de Montréal) à l’Université McGill

Environ 20 % des cas de SLA héréditaires provoquent des mutations du gène SOD1.  On pense que des mutations entraînent le repliement de la protéine SOD1 en une forme 3D erronée, un processus appelé « mauvais repliement », et lui faire acquérir une fonction toxique dans les motoneurones.

À l’origine, on pensait que cette accumulation de protéine SOD1 mal repliée ne se trouvait que chez les personnes porteuses de mutations SOD1, mais des études récentes ont montré que les mutations SOD1 pouvaient également être présentes chez un petit pourcentage de cas sporadiques (par exemple, chez les personnes sans antécédents familiaux de la maladie). Ainsi, le Dr Multhaup et son équipe soulignent l’importance de favoriser la dégradation de ces protéines SOD1 mal repliées comme stratégie thérapeutique pour toutes les formes de SLA où le dysfonctionnement de SOD1 est présent.

Dans cette étude, l’équipe de recherche vise à développer des biomarqueurs capables de détecter la protéine SOD1 mal repliée chez les personnes atteintes de SLA. Les biomarqueurs sont des mesures biologiques qui peuvent être utilisées pour comprendre les processus en temps réel qui se produisent dans le corps. En découvrant de nouveaux biomarqueurs pour déterminer les niveaux de SOD1 mal repliée, les chercheurs peuvent mieux comprendre l’efficacité des médicaments qui agissent sur l’élimination de ces protéines toxiques.

Un exemple de médicament expérimental visant à réduire les niveaux de SOD1 mal repliée est l’AP-101, qui fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase 2 mondial. Les travaux proposés par le Dr Multhaup et son équipe pourraient aider les chercheurs à surveiller l’efficacité des thérapies ciblant la SOD1, comme l’AP-101, et, ultimement, nous aider à mieux comprendre les processus pathologiques de la SLA.

L’hypermétabolisme contribue-t-il aux processus pathologiques de la SLA?

Détermination de la neuropathologie hypothalamique et des défauts métaboliques dans la SLA

125 000 $ attribués à la Dre Jeehye Park, en collaboration avec le Dr Hoon-Ki Sung, Hôpital pour enfants malades

Des études antérieures ont indiqué que l’augmentation du métabolisme (appelée hypermétabolisme) est une caractéristique courante de la SLA et peut être associée à une perte de poids, qui est souvent liée à un pronostic plus défavorable. L’hypothalamus est la zone du cerveau responsable de la régulation du métabolisme de l’organisme, et des études cliniques récentes suggèrent que cette zone pourrait être compromise chez les personnes atteintes de SLA.

Bien que ces récentes découvertes mettent en lumière un lien potentiel entre l’hypermétabolisme et la SLA, on ne sait toujours pas si l’hypermétabolisme contribue réellement au taux de progression de la maladie. De plus, on sait peu de choses sur la façon dont l’hypothalamus est endommagé dans la SLA et si ces dommages ont un lien direct avec la maladie.

Grâce à cette subvention, la Dre Park et son équipe ont l’intention d’étudier ces questions en utilisant un modèle murin de la SLA qui porte des mutations du gène MATR3. La Dre Park a déjà reçu une bourse de transition de carrière de la Société canadienne de la SLA-Brain Canada en 2016 et une subvention de projet de la Société canadienne de la SLA en 2019 pour développer et valider ce modèle de murin. Il a montré que ces souris imitent la neurodégénérescence observée dans la SLA, en plus de présenter des signes de déficiences dans l’hypothalamus et une incapacité à prendre du poids.

En comprenant mieux le lien entre l’hypermétabolisme et la perte de poids dans la SLA, ainsi que les voies biologiques qui sous-tendent le dysfonctionnement de l’hypothalamus, ces scientifiques devraient être en mesure d’identifier de nouvelles cibles et stratégies pour le traitement de la SLA.

Comment la perte de la fonction normale de C9ORF72 pourrait-elle contribuer à la SLA?

Effets de la déficience en C9ORF72 sur le déclenchement de l’hyperexcitabilité neuronale in vivo

125 000 $ attribués à la Dre Janice Robertson, Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases, Université de Toronto, en collaboration avec le Dr Liang Zhang, University Health Network

Les mutations du gène C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Ces mutations sont uniques puisque contrairement à la plupart des autres gènes liés à la SLA, qui présentent souvent une erreur dans un seul segment d’ADN, les mutations du gène C9ORF72 touchent un segment d’ADN qui est anormalement répété des centaines ou même des milliers de fois. Ces mutations répétées entraînent une production moindre de la protéine C9ORF72 normale dans les cellules, ce qui peut contribuer au processus pathologique. Depuis cette découverte, les chercheurs ont voulu déterminer la fonction biologique de C9ORF72 afin de mieux comprendre comment la perte de cette protéine peut contribuer à la maladie.

La Dre Robertson et son équipe ont déjà utilisé une technique puissante appelée séquençage de l’ARN à un seul noyau (snRNA-seq) pour étudier les voies biologiques que la protéine C9ORF72 peut affecter. En conjonction avec d’autres études menées en laboratoire, les données ont montré que la perte de C9ORF72 est associée à la régulation à la hausse d’une autre protéine réceptrice, appelée GluA1. Cela signifie que lorsque les niveaux de C9ORF72 sont réduits, le récepteur GluA1 fait des heures supplémentaires, ce qui peut entraîner l’activation d’une voie de mort cellulaire appelée excitotoxicité du glutamate, qui serait l’une des cibles du riluzole, le premier traitement approuvé pour la SLA.

Dans cette étude, la Dre Robertson et son équipe proposent d’établir la pertinence de ces résultats en étudiant la déficience en C9ORF72 et ses effets sur un modèle murin de la SLA. Ce projet permettra de mieux comprendre comment la perte de C9ORF72 peut influencer l’excitotoxicité du glutamate dans la SLA, et pourrait ouvrir la voie à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette maladie.

Les petites marques sur la protéine TDP-43 pourraient-elles influencer son comportement anormal dans la SLA?

Étude de l’implication de la SUMOylation de la protéine TDP-43 dans la pathogenèse de la SLA

125 000 $ attribués au Dr Maxime Rousseaux, Université d’Ottawa, en collaboration avec le Dr Martin Duennwald, Western University

La TDP-43 est une protéine qui se trouve normalement à l’intérieur du noyau d’une cellule. Cependant, chez plus de 97 % des personnes atteintes de la SLA, la TDP-43 se retrouve piégée hors du noyau, dans le cytoplasme, où elle forme des agrégats ou des amas. Cependant, à la différence de nombreux autres gènes liés à la SLA, les mutations du gène TDP-43 ne sont responsables de ce dysfonctionnement que dans un petit sous-ensemble de cas, la cause étant encore inconnue pour la plupart des personnes atteintes de SLA.

Des marques appelées protéines SUMO (small ubiquitin-like modifiers ou petites protéines de modification de type ubiquitine) peuvent modifier le fonctionnement des protéines et leur emplacement dans une cellule. On appelle « SUMOylation » le processus par lequel les SUMO se combinent aux protéines. Les scientifiques ont découvert des protéines SUMO sur la protéine TDP-43, mais personne ne sait encore comment ces marques pourraient en modifier la structure, l’emplacement ou le fonctionnement.

Grâce à cette subvention, le Dr Rousseaux et son équipe souhaitent étudier le lien entre la protéine TDP-43 et la SUMOylation dans la SLA, à l’aide d’un nouveau modèle murin créé dans leur laboratoire. L’équipe étudiera comment la SUMOylation se produit dans la cellule, comment le blocage de la SUMOylation de la TDP-43 peut modifier son activité, et si la SUMOylation peut influencer les processus pathologiques de la SLA.

Comprendre comment le dysfonctionnement de la protéine TDP-43 pourrait être régulé par la SUMOylation est d’un grand intérêt, car les résultats de l’étude auront un impact sur presque toutes les personnes vivant avec la SLA et pourraient ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour développer des traitements ciblant la TDP-43.

Cette variante de la protéine récemment découverte joue-t-elle un rôle important dans la SLA?

Étude de la fonction neuronale d’une nouvelle variante de HNRNPA1

125 000 $ attribués à la Dre Christine Vande Velde, Centre de recherche du CHUM à l’Université de Montréal, en collaboration avec la Dre Marlene Oeffinger, Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)

La découverte du dysfonctionnement d’une protéine appelée TDP-43 a constitué une étape importante dans la compréhension de la SLA. La protéine TDP-43 se trouve normalement dans le noyau, soit le centre de la cellule. Cependant, des problèmes liés à son transport et à sa fonction sont souvent observés dans les motoneurones des personnes atteintes de SLA, la TDP-43 étant déplacée vers une zone située à l’extérieur du noyau cellulaire, appelée cytoplasme.

La Dre Vande Velde et son équipe ont précédemment montré qu’une réduction de la quantité de TDP-43 dans le noyau entraîne une lecture anormale du code d’un autre gène de la SLA appelé HNRNPA1, ce qui conduit à la production d’une forme alternative de la protéine appelée hnRNP A1B. Grâce à une subvention de projet 2018 de la Société canadienne de la SLA, la Dre Vande Velde a pu explorer certaines fonctions de base de la protéine hnRNP A1B, mais nous ne connaissons toujours pas sa fonction biologique complète et son lien avec la SLA.

Les chercheurs émettent l’hypothèse que la perturbation du type de hnRNP A1 produit dans les cellules peut contribuer à la neurodégénérescence. Dans cette étude, ils cherchent à mieux comprendre la fonction normale de la hnRNP A1B dans plusieurs processus cellulaires, et comment celle-ci peut être liée à la progression de la SLA.

À terme, les résultats de cette étude fourniront non seulement des informations mécanistiques sur la variante de la protéine hnRNP A1B liée à la SLA, mais jetteront également les bases pour l’étude d’autres variantes de la protéine qui seront très utiles pour le développement de thérapies et de biomarqueurs de la SLA.

Des interactions protéiques non découvertes peuvent-elles influencer le dysfonctionnement du gène FUS dans la SLA?

Identification des interactions protéiques qui régulent la mauvaise localisation et l’agrégation du gène FUS dans la SLA

125 000 $ attribués à la Dre Ji-Young Youn, SickKids Research Institute, en collaboration avec la Dre Hyun Kate Lee, Université de Toronto

Des mutations dans un gène appelé FUS peuvent entraîner une agrégation anormale (ou agglutination) potentiellement toxique de la protéine FUS dans les motoneurones. Ces mutations sont fortement liées au développement de la SLA. Cependant, les mécanismes exacts de cette agrégation complexe et de son impact sur les fonctions clés des motoneurones restent mal connus.

Normalement, la protéine FUS se trouve principalement dans le noyau, la partie centrale de la cellule où est stocké notre ADN. En présence de mutations FUS, ces protéines s’échappent du noyau et s’accumulent dans le cytoplasme. La Dre Youn et son équipe émettent l’hypothèse que ce changement de localisation de la protéine FUS entraîne des interactions protéiques différentes au sein de la cellule, lesquelles influencent son agrégation toxique et, en définitive, la santé des motoneurones.

Dans cette étude, les chercheurs utiliseront une technique appelée BioID pour vérifier quelles interactions protéiques sont gagnées ou perdues lorsque le FUS est transporté à l’extérieur du noyau et aussi comment le stress lié à l’âge les influence. Ces travaux nous aideront à mieux comprendre comment les mutations du FUS ou le stress lié à l’âge provoquent la SLA et à identifier de nouvelles stratégies de traitement. Ces travaux fournissent également un modèle permettant de tester les interactions cellulaires d’autres protéines liées à la SLA, ce qui constituera un outil précieux pour en savoir plus sur les voies moléculaires qui contribuent à la maladie.

Un nouveau biomarqueur oculaire pourrait-il contribuer à faire progresser la recherche et le traitement de la SLA?

Imagerie d’un nouveau biomarqueur oculaire

125 000 $ attribués au Dr Yeni Yucel, en collaboration avec la  Dre Neeru Gupta, Unity Health Toronto

Les biomarqueurs sont des mesures biologiques qui peuvent être utilisées pour observer les changements dans notre corps, et qui permettent souvent d’identifier et de suivre les anomalies. Ainsi, ces biomarqueurs sont très importants dans le diagnostic et le traitement de plusieurs maladies. Malheureusement, les biomarqueurs expérimentaux existants pour la SLA sont souvent coûteux, invasifs ou difficilement accessibles aux cliniciens et aux patients. Il existe donc un besoin urgent de biomarqueurs précis et accessibles dans ce domaine.

Lorsqu’une certaine partie d’un neurone, appelée axone, est endommagée, un élément ressemblant à une bulle, appelé sphéroïde axonal, peut se former. Ces sphéroïdes se trouvent généralement dans les motoneurones du cerveau et de la moelle épinière des personnes atteintes de SLA. Le Dr Yucel et son équipe pensent que l’œil peut être une fenêtre importante pour voir et surveiller cette lésion axonale.

Avec cette subvention, le Dr Yucel propose de développer une méthode fiable pour détecter les sphéroïdes rétiniens chez les personnes atteintes de la SLA. En utilisant des appareils d’imagerie oculaire largement disponibles en clinique et des techniques avancées d’apprentissage par machine, l’équipe vise à concevoir et à valider des modèles d’imagerie qui permettraient d’estimer la gravité de la SLA. S’il est couronné de succès, ce projet permettra d’établir un biomarqueur sûr, non invasif, rapide et relativement peu coûteux pour la SLA, qui pourrait être utilisé pour appuyer le diagnostic de la SLA, ainsi que le suivi et l’évaluation de la réponse aux médicaments, tant en clinique que dans les essais cliniques.

Prix des stagiaires de la Société canadienne de la SLA 2021

Bourse doctorale

Un nouveau modèle 3D de la jonction neuromusculaire pourrait-il faire progresser le dépistage des médicaments contre la SLA?

Vers la construction d’un modèle humain tridimensionnel (3D) in vitro de la jonction neuromusculaire (JNM) de la SLA à des fins de dépistage

75 000 $ accordés à Maria Jose Castellanos Montiel, étudiante en doctorat au laboratoire de Dr Thomas Durcan à l’Institut-Hôpital neurologique de Montréal, Université McGill

La jonction neuromusculaire (JNM) est l’endroit où les neurones moteurs, les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles volontaires, se connectent aux fibres musculaires. Cette jonction permet aux signaux du cerveau de passer aux muscles afin d’effectuer un mouvement volontaire. Plusieurs chercheurs pensent que l’un des événements les plus précoces de la SLA est le détachement des motoneurones des muscles au niveau de la JNM. Il est donc important de développer des modèles en laboratoire pour étudier la JNM, afin de mieux comprendre comment il peut être altéré dans la SLA.

Grâce à cette bourse, Maria propose créer un modèle 3D de la JNM en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Les iPSC sont devenues un outil précieux dans l’étude des maladies neurodégénératives, car ces cellules conservent l’information génétique du patient donateur et peuvent être transformées en motoneurones ou en tout autre type de cellule au laboratoire.

Avec des iPSC provenant de patients porteurs de différentes mutations liées à la SLA, Maria prévoit de créer des modèles 3D de la JNM avec différents antécédents génétiques afin d’étudier comment la JNM et la fonction musculaire peuvent être affectée. L’objectif principal de ce projet est de développer des modèles utilisables pour le dépistage des médicaments afin d’identifier les composés susceptibles de produire un effet positif sur la fonction de la JNM, pouvant un jour faire objet d’essais cliniques.

Est-ce que le liquide céphalorachidien joue un rôle dans la progression de la SLA sporadique?

Le rôle des protéines TDP-43 et SOD1 dans la pathogénie transmise par le LCR de patients atteints de SLA

75 000 $ accordés à Amélie Poulin-Brière, une étudiante en doctorat co-supervisée par Dr Jean-Pierre Julien et Silvia Pozzi au Centre de recherche CERVO, Université Laval.

Des études récentes menées par le laboratoire du Dr Julien suggèrent que le liquide céphalorachidien (LCR) des patients atteints de SLA sporadique (par exemple, ceux qui n’ont pas d’antécédents familiaux de la maladie) pourrait contenir des facteurs toxiques qui favorisent la propagation de la maladie dans le système nerveux central. Les chercheurs supposent que les effets toxiques peuvent être dus à la présence des protéines TDP-43 et SOD1 mal repliées dans le LCR, qui ont le potentiel de propager la toxicité de cellule à cellule par une réaction en chaîne induisant un mauvais repliement des protéines dans les cellules saines.

Des études antérieures ont révélé que lorsque le LCR collecté auprès de patients atteints de SLA sporadique est introduit dans le LCR de souris, il peut déclencher la neurodégénérescence et les déficits fonctionnels qui caractérisent la SLA. Dans ce projet, Amélie co-infusera le LCR de patients atteints de SLA sporadique avec des anticorps qui ciblent spécifiquement le TDP-43 afin d’étudier si la déplétion du TDP-43 peut avoir un effet protecteur et comment cela peut se produire. Elle utilisera ensuite des anticorps pour éliminer toute trace de TDP-43 ou de SOD1 des échantillons de LCR avant la perfusion et examinera l’effet sur la maladie. Si ces souris présentent moins de caractéristiques de la maladie que celles perfusées avec du LCR contenant encore de la TDP-43 et de la SOD1, ces protéines seront davantage impliquées dans la propagation de la SLA et deviendront des cibles thérapeutiques clés.

Les résultats obtenus dans le cadre de ces travaux devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes qui président à la progression de la SLA et de déterminer si le ciblage des protéines TDP-43 et SOD1 dans le LCR constitue une stratégie viable à explorer pour le traitement de la SLA.

Comment des niveaux réduits de C9ORF72 peuvent-ils contribuer aux processus de la maladie SLA?

Le rôle du C9ORF72 dans le trafic synaptique du récepteur AMPA

75 000 $ accordés à Belay Gebregergis, étudiant en doctorat au laboratoire de Dre Janice Robertson au TANZ CRND et LMP, Université de Toronto.

En 2011, des scientifiques ont découvert que les mutations du gène C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Ces mutations font en sorte que le taux de la protéine C9ORF72 normale est réduit dans les cellules, tout en favorisant la formation d’autres substances toxiques. Toutefois, les chercheurs ne comprennent pas complètement comment ces modifications contribuent au développement de la SLA. Pour déterminer comment un taux réduit de C9ORF72 peut causer la SLA, les chercheurs doivent d’abord comprendre la fonction normale de cette protéine dans les cellules.

Auparavant, le laboratoire de Dre Robertson avait montré qu’une diminution des niveaux de C9ORF72 chez les souris pouvait entraîner une augmentation des niveaux d’une autre protéine réceptrice, appelée GluA1. D’autres preuves suggèrent que C9ORF72 pourrait jouer un rôle dans le mouvement, ou le trafic, de protéines à l’intérieur des cellules, comme la GluA1. Cette biologie anormale et les niveaux accrus de GluA1 causés par des niveaux réduits de C9ORF72 peuvent finalement rendre les motoneurones plus vulnérables à l’excitotoxicité du glutamate, une voie de mort cellulaire qui semble jouer un rôle dans la SLA.

Grâce à cette bourse, Belay vise à étudier les conséquences de l’augmentation des niveaux de GluA1 et déterminer comment cela peut conduire à l’excitotoxicité du glutamate chez les souris ayant perdu le C9ORF72. Il étudiera également les mécanismes qui président au trafic de GluA1 dans les motoneurones de ces souris, ainsi que le rôle potentiel de C9ORF72 dans ce processus. Ces travaux aideront les chercheurs à mieux comprendre le lien entre C9ORF72 et le traffic de GluA1 dans les cellules, ainsi que les mécanismes qui président l’excitotoxicité observée, ce qui pourrait aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Bourse de recherche postdoctorale

Est-ce que l’intelligence artificielle peut détecter la SLA bulbaire chez les canadiens francophones?

L’intelligence artificielle pour le diagnostic et le monitorage de la SLA bulbaire au Québec francophone

110 000 $ accordés à la Dre Liziane Bouvier, boursière postdoctorale au laboratoire de Dre Yana Yunusova au Sunnybrook Research Institute.

Trente pour cent des personnes atteintes de SLA sont atteintes de la SLA qui apparaît dans le bulbe rachidien. Cela signifie qu’elles subissent des altérations de la voix et de la parole au début de la maladie en raison d’une perte de la fonction des motoneurones dans la zone cortico-bulbaire, la zone du cerveau qui contrôle les muscles du visage, de la tête et du cou. Presque toutes les autres personnes vivant avec la SLA seront confrontées à des difficultés de voix et de parole à un moment donné de la maladie.

Auparavant, avec le soutien de la bourse pour projets de la Société canadienne de la SLA 2019 accordé en partenariat avec Orangetheory Fitness Canada, Dre Yunusova et son équipe ont montré que des algorithmes d’intelligence artificielle (IA) peuvent être entraînés sur des enregistrements vocaux de patients atteints de SLA pour détecter des anomalies bulbaires, dans certains cas avant même l’apparition de tout symptôme bulbaire cliniquement détectable. De plus, ces méthodes d’IA ont permis de mesurer et de prédire avec précision la progression des difficultés d’élocution chez les personnes atteintes de SLA. Malgré ces avances, l’ouvrage n’a pas encore été adapté aux francophones.

Dans ce projet, Dre Bouvier développera des outils d’IA pour identifier la SLA bulbaire et pré-bulbaire chez les patients francophones. L’étude vise à identifier les caractéristiques acoustiques associées à la maladie et à sa progression, ainsi qu’à former et à valider un modèle d’IA basé sur ces résultats prédits. Ces travaux sont d’une grande importance pour les francophones du Canada, dans le but d’améliorer le niveau de soins et l’accès aux essais cliniques.

Est-ce que la mauvaise localisation du TDP-43 contribue à l’altération de la formulation des granules de stress dans la SLA?

Étude du rôle de l’axe TDP-43/G3BP1 dans la SLA en vue de stratégies thérapeutiques

165 000 $ accordés à Dre Hana Fakim, boursière postdoctorale au laboratoire de Dre Chrsitine Vande Velde au CR-CHUM, Université de Montréal.

La TDP-43 est une protéine qui se comporte anormalement dans les motoneurones chez 97 % des personnes atteintes de SLA. On la retrouve généralement dans le noyau, mais chez les personnes atteintes de SLA, elle est piégée à l’extérieur du noyau, dans le cytoplasme, où elle forme des agrégats. Des travaux antérieurs du laboratoire de Vande Velde ont montré que la mauvaise localisation de la TDP-43 dans le cytoplasme entraîne également une diminution des niveaux d’une autre protéine, appelée G3BP1.

La G3BP1 est une protéine essentielle à la formation des granules de stress, qui sont des structures protectrices que les cellules saines fabriquent lorsqu’elles sont exposées à un stress environnemental. Les granules de stress protègent les ARN vulnérables (des molécules qui traduisent les instructions génétiques et empêchent l’altération de la production de protéines) contre les dommages. Des preuves récentes suggèrent que la perturbation de la biologie des granules de stress appropriée pourrait jouer un rôle central dans les processus pathologiques de la SLA.

Grâce à cette bourse, Dre Fakim étudiera le rôle essentiel que la TDP-43 anormale jouerait dans la régulation de la G3BP1. À l’aide des cultures cellulaires et d’échantillons de patients, Dre Fakim cherchera à savoir si les niveaux de G3BP1 sont altérés dans le cerveau des personnes atteintes de SLA et explorera les mécanismes biologiques responsables de ces changements. De plus, la technologie des oligonucléotides antisens (ASO) sera utilisée pour déterminer si le rétablissement de niveaux normaux de G3BP1 chez les souris peut améliorer la vie des cellules. Ces travaux ont un potentiel thérapeutique important pour le pourcentage significatif de cas de SLA où des anomalies du TDP-43 sont présentes.

Bourse de recherche clinique 2021 de la Société canadienne de la SLA

Ce nouveau biomarqueur prometteur pourrait-il également être une cible pour les futurs traitements de la SLA?

Le traitement aberrant de la stathmine-2 en tant que biomarqueur du dysfonctionnement de la TDP-43 dans la SLA familiale et sporadique.

200 000 $ accordés au Dr Vincent Picher-Martel du Massachusetts General Hospital.

Environ 97 % des cas de SLA présentent des anomalies dans une protéine appelée TDP-43. Normalement, la TDP-43 se trouve dans le noyau d’une cellule (compartiment central où se trouve l’ADN); cependant, chez les personnes atteintes de la SLA, elle se trouve souvent dans le cytoplasme (zone à l’extérieur du noyau) où elle a tendance à former des amas, ou agrégats et n’est plus capable de fonctionner correctement.

Les chercheurs recherchent depuis longtemps un biomarqueur capable de détecter en temps réel cette anomalie de la TDP-43 chez les patients atteints de SLA. Grâce à cette bourse, Dr Vincent Picher-Martel étudiera un nouveau biomarqueur prometteur, appelé stathmine-2, qui pourrait être capable de faire exactement cela. Cette protéine est essentielle à la croissance axonale et au maintien des neurones. Récemment, il a été démontré que la mauvaise localisation et l’agrégation de la TDP-43 peuvent conduire au développement d’une stathmine-2 anormale dans les cellules.

Ici, Dr Picher-Martel explorera davantage le potentiel de la stathmine-2 en tant que biomarqueur de la SLA en étudiants les niveaux de protéine stathmine-2 anormale trouvés dans le liquide céphalorachidien (LCR), le sang et les tissus post-mortem des patients atteints de SLA et en les corrélant avec les données cliniques de la personne.

En outre, en utilisant des motoneurones dérivés de cellules souches des patients, il étudiera le rôle de la stathmine-2 dans divers types de SLA, afin de déterminer si la stathmine-2 est anormale dans toutes les formes de SLA et comment elle influence la santé des motoneurones. À l’aide d’un oligonucléotide antisens (ASO), Dr Picher-Martel étudiera également si la production normale de stathmine-2 peut être restaurée dans les cellules, et dans le cas échéant, peut avoir un impact positif sur la santé des motoneurones. En cas de succès, cela suggérerait qu’en plus de son rôle potentiel de biomarqueur, la stathmine-2 pourrait également représenter une nouvelle cible de traitement prometteuse pour les futurs traitements de la SLA.

Dr Picher-Martel accompagnera ce travail avec une formation complémentaire en tant que neurologue au cours d’une résidence de 2 ans au Massachusetts General Hospital de Boston. Ce programme représente une occasion exceptionnelle de formation aux essais cliniques, au développement de médicaments, à la médecine translationnelle et permet de collaborer avec des experts du domaine dans le monde entier. Après avoir complété sa résidence, Dr Picher-Martel prévoit revenir au Canada où il sera sans aucun doute un atout dans la recherche d’une meilleure compréhension de la maladie et de meilleurs résultats thérapeutiques.

Bourse de recherche 2021 de Mitsubishi Tanabe Pharma Canada

Un outil de dépistage pourrait-il aider à identifier la détresse psychologique précoce dans la SLA et guider une prise en charge appropriée?

L’impact de la détresse psychologique dans la SLA

130 000 $ accordés à la Dre Andrea Parks du Centre Sunnybrook des sciences de la santé par la Société canadienne de la SLA en partenariat avec Mitsubishi Tanabe Pharma Canada (MTP-CA).

Pour les personnes vivant avec la SLA, la qualité de vie est fortement affectée par le bien-être émotionnel, mais la gestion des symptômes physiques devient souvent l’objectif principal des soins. Actuellement, on sait peu de choses sur la prévalence et les caractéristiques de la détresse psychologique dans la SLA et il n’existe pas d’outil de dépistage standardisé ni de stratégie de prise en charge pour résoudre ce problème psychosocial.

À travers de cette bourse de recherche, Dre Andrea Parks vise à caractériser les différents types de détresse psychologique observés chez les patients atteints de SLA et à déterminer les facteurs prédictifs dans le but à long terme de développer et de valider un outil de dépistage de routine pour améliorer l’identification précoce de la détresse psychologique et orienter les stratégies de gestion.

Grâce à cette étude, la détresse psychologique sera mesurée chez au moins 100 personnes vivant avec la SLA à l’aide de plusieurs instruments en ligne auto-administrés et d’un sondage pour explorer diverses dimensions de la détresse psychologique, y compris la détresse émotionnelle, spirituelle, existentielle et financière. Des données démographiques et cliniques seront également recueillies pour étudier la relation entre les caractéristiques démographiques/cliniques et les sous-types de détresse. Enfin, Dre Parks cherchera à valider si un outil de dépistage couramment utilisé dans le domaine de l’oncologie, appelé le thermomètre de détresse, peut identifier avec précision une détresse cliniquement significative chez les patients atteints de SLA.

La capacité d’identifier, puis de gérer la détresse psychologique répondra à un besoin majeur non satisfait des patients atteints de SLA et de leurs familles, et en fin de compte, améliorera la qualité de vie. De plus, l’étude de la détresse psychologique dans la SLA, telle que proposée dans cette étude, fournira des données clés pour soutenir le potentiel des programmes et du financement des services de santé mentale pour les Canadiens vivant avec SLA.

Tout en effectuant cette bourse de recherche, Dre Parks travaillera également à l’obtention d’une maîtrise en amélioration de qualité et en épidémiologie clinique par l’intermédiaire de l’Institute of Health Policy, Management, and Evaluation de l’Université de Toronto. Dès le début de sa carrière, Dre Parks s’est engagée à soigner des patients atteints de SLA et l’expertise unique qu’elle apporte au domaine permettra d’offrir aux Canadiens vivant avec SLA des soins de la plus haute qualité.