Projets financés en 2022

Table of Contents

Programme de bourses de découverte 2022 de la Société canadienne de la SLA et de la Fondation Brain Canada

Est-ce que cette procédure de routine peu coûteuse peut avoir un effet neuroprotecteur dans la SLA?

Traitement de pré-conditionnement ischémique à distance dans la sclérose latérale amyotrophique

125 000 $ ont été accordés au Dr Carlos Rodrigo Camara-Lemarroy de l’Université de Calgary, en collaboration avec le Dr Minh Dang Nguyen de l’Université de Calgary et le Dr Deepak Kaushik de Memorial University à Terre-Neuve.

Le pré-conditionnement ischémique à distance (PCID) est une procédure médicale expérimentale testée en tant que traitement dans les cas de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral pour tenter de réduire la gravité des lésions. Le PCID implique l’utilisation d’un brassard de pression sanguine pour interrompre temporairement la circulation sanguine dans un membre, ce qui entraîne une ischémie (manque d’oxygène) qui est souvent répétée plusieurs fois dans le cadre de la procédure.

Ce « conditionnement » active les mécanismes naturels de protection de l’organisme contre les lésions tissulaires. Des études antérieures ont montré que le PCID d’un organe ou un membre peut entraîner une protection dans d’autres régions du corps. La pratique du PCID modulerait l’inflammation, réduirait le stress oxydatif, activerait les facteurs neurotrophiques (substances censées favoriser la réparation des cellules nerveuses) et régulerait l’expression des gènes qui favorisent la réparation des tissus.

Grâce à cette bourse, le Dr Camara-Lemarroy and son équipe exploreront le potentiel du PCID en tant que traitement de la SLA. Les chercheurs étudieront les effets d’un PCID quotidien avant l’apparition des symptômes chez un modèle murin de SLA et surveilleront les effets sur la fonction motrice, la dégénérescence des motoneurones, la neuroinflammation et la durée de vie par rapport à un groupe de contrôle. L’équipe cherchera également à identifier les mécanismes cellulaires qui contribuent aux effets du PCID, dans le but de découvrir des voies spécifiques susceptibles d’augmenter l’expression des facteurs neurotrophiques et de favoriser la survie des motoneurones.

En cas d’efficacité, le PCID devrait être soumis à des essais cliniques sur les humains pour confirmer les avantages. Toutefois, la simplicité de cette procédure médicale suggère qu’elle pourrait facilement être appliquée en clinique. En outre, l’exploration des mécanismes sous-jacents qui jouent un rôle dans les effets bénéfiques du PCID, comme le propose cette étude, peut aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la découverte de médicaments.

Est-ce que ce nouveau modèle de souris pourrait aider à comprendre le rôle potentiel des rétrovirus dans la SLA et conduire à de nouveaux traitements?

Perturbation de la motricité due aux lésions de l’ADN dans la SLA : Un modèle de souris transgénique à intégrase ERVK

125 000 $ ont été accordés à la Dre Renée Douville de l’Université de Winnipeg, en collaboration avec le Dr Jody Haigh de l’Université de Manitoba et le Dr Domenico Di Curzio du Centre de recherche Albrechtsen de l’Hôpital St-Boniface.

Notre génome (l’ensemble d’ADN présent chez une personne) contient des morceaux d’ADN viral transmis par nos ancêtres. Ces rétrovirus endogènes humains (HERV) ont été qualifiés de « virus fossiles », car ils sont les empreintes d’infections virales antérieures que nos ancêtres ont subies et qu’ils ont transmise de génération en génération. On estime que les HERV représentent de 1 à 8 % du génome humain.

En général, les HERV sont considérés comme relativement inoffensifs, restant dormants dans nos cellules. Toutefois, on suppose que certains de ces HERV ont le potentiel de produire des produits viraux et peuvent donc devenir actifs. Cela a conduit les chercheurs à proposer que les HERV jouent un rôle dans certaines maladies auto-immunes, cancers et troubles neurologiques, tels que la sclérose en plaque (SP) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La Dre Douville a déjà montré que l’expression d’une protéine HERV spécifique, appelée ERVK, peut favoriser l’inflammation et la dégénérescence des motoneurones dans un sous-ensemble de cas de SLA. Pourtant, le mécanisme exact par lequel cela se produit reste inconnu.

Grâce à cette bourse, la Dre Douville et son équipe développeront et valideront un modèle de souris représentatif de la neurodégénérescence induite par l’ERVK. Ce nouveau modèle permettra aux chercheurs de tester au niveau cellulaire comment l’expression d’ERVK peut influencer une variété de mécanismes pathologiques, y compris les dommages à l’ADN, la neuroinflammation, le dysfonctionnement de la TDP-43 et la perte neuronale. Les souris seront également surveillées afin d’observer les changements dans leur fonction motrice au fil du temps.

L’établissement de ce modèle de souris pourrait constituer la base de futures études de dépistage de médicaments visant à identifier de nouveaux médicaments antiviraux prometteurs à tester dans le cadre d’essais cliniques. De nombreux essais cliniques sont déjà en cours pour évaluer les effets des médicaments antiviraux sur la SLA, mais ces études sont souvent basées sur les stratégies de traitement du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). L’équipe souhaite, finalement, utiliser ce modèle de souris pour développer une approche plus ciblée, spécifique à la SLA.

Est-ce que ce nouveau modèle de culture cellulaire en 3D pourrait aider les chercheurs à mieux prédire la progression de la maladie dans la SLA?

Modélisation de la progression de la SLA par l’application de la neuroinformatique à un nouveau modèle in vitro de tri-culture humain en 3D de la maladie

125 000 $ ont été accordés au Dr Thomas M. Durcan de Le Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal) de l’Université McGill, en collaboration avec le Dr Yasser Iturria-Medina de l’Université McGill.

De plus en plus de preuves suggèrent que d’autres types de cellules du cerveau influencent la santé et la survie des motoneurones. La microglie, par exemple, est une cellule immunitaire du cerveau qui joue habituellement un rôle protecteur, mais qui peut devenir toxique pour les motoneurones si elle est altérée. Les astrocytes sont un autre type de cellule de soutien spécialisée dans le cerveau avec un large éventail de fonctions, et lorsque ces cellules ne fonctionnent pas correctement, la santé des motoneurones en souffre.

Pour modéliser correctement la SLA en laboratoire, il est essentiel de comprendre l’interaction complexe entre ces différents types de cellules. Grâce à cette bourse, le Dr Durcan créera un modèle tridimensionnel (3D) de la SLA, appelé sphéroïde, en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (CSPi). Les CSPi sont devenus un outil inestimable pour l’étude des maladies neurodégénératives, car ces cellules conservent l’information génétique du patient qui les a données et peuvent être transformées en motoneurones ou en tout autre type de cellule, comme la microglie ou les astrocytes.

Les sphéroïdes développés représenteront une variété de formes familiales de SLA (SOD1, TARDBP et C9ORF72), ainsi que de SLA sporadique et de sujets sains. Ces modèles seront analysés à l’aide de différents tests afin d’étudier l’interaction entre la microglie et les astrocytes dans la SLA, leur influence sur la santé neuronale et les différences entre les diverses formes de la maladie. En collaboration avec le Dr Iturria-Medina, expert en neuroinformatique (un domaine de recherche qui se concentre sur l’analyse de données neuroscientifiques à l’aide de modèles informatiques), les données obtenues seront également utilisées pour développer des modèles de prédiction qui pourraient être en mesure de découvrir différents modèles de progression pour différentes formes de SLA.

En combinant un modèle 3D avancé de la SLA et une neuroinformatique puissante, l’équipe espère mieux comprendre comment la neuroinflammation peut contribuer à la SLA et si la progression peut différer selon le type de SLA étudié. À l’avenir, l’équipe prévoit de s’appuyer sur ces travaux pour incorporer d’autres types de cellules dans les sphéroïdes et, éventuellement, d’utiliser ces modèles pour étudier la réponse aux traitements des nouvelles thérapies de la SLA.

Est-ce que la protection de l’axone pourrait représenter une stratégie de traitement prometteuse pour la SLA?

La dégénérescence axonale comme cible thérapeutique pour la SLA

300 000 $, en partenariat avec le Fonds Dr Jean-Pierre Canuel – SLA Québec et la Fondation Brain Canada, ont été accordés au Dr Alex Parker du Centre de recherche du Chum de l’Université de Montréal, en collaboration avec le Dr Gary Armstrong de l’Université McGill.

Les motoneurones sont les câbles vivant de notre corps qui transmettent les signaux électriques de notre cerveau à nos muscles. Ce qui rend les motoneurones uniques par rapport à d’autres types de cellules, c’est leur forme. Les motoneurones sont dotés d’un long câble, appelé axone, qui transporte les impulsions électriques à travers la cellule jusqu’au motoneurone suivant dans la chaîne ou jusqu’à un muscle, provoquant sa contraction.

L’axone est une structure dynamique qui se modifie en réponse à des stimuli externes entraînant une croissance (régénération), une ramification ou une rétraction (dégénérescence). On a observé des lésions de l’axone dans diverses maladies neurodégénératives, dont la SLA. Certains suggèrent que la dégénérescence axonale pourrait être l’une des premières étapes de l’apparition de la SLA, car des études antérieures ont montré que les lésions de l’axone peuvent provoquer des symptômes même lorsque le corps cellulaire du motoneurone est intact.

Le Dr Parker et son équipe supposent que la stimulation de voies génétiques spécifiques connues pour favoriser la régénération des axones pourrait contribuer à retarder l’apparition de la SLA ou à ralentir sa progression. Le laboratoire du Dr Parker utilise de petits vers, appelés C. elegans, pour modéliser la SLA. Ces vers ne mesurent qu’un millimètre, mais comme leur durée de vie est courte et qu’ils partagent 60 pour cent de leur bagage génétique avec l’humain, ce sont des animaux parfaits à utiliser en recherche.

Dans cette étude, le Dr Parker et son équipe s’appuieront sur les travaux fondamentaux réalisés précédemment au sein du laboratoire. L’équipe identifiera d’abord les voies génétiques spécifiques capables de freiner la dégénérescence des axones. Ils testeront ensuite diverses petites molécules inhibitrices de protéines liées à ces voies afin d’évaluer leur potentiel en tant que futures options thérapeutiques pour la SLA. Finalement, en collaboration avec le Dr Armstrong, ils valideront ces résultats dans des modèles de SLA de poisson zèbre de CSPi humains. Les résultats de cette étude contribueront à révéler de nouvelles cibles pour le développement thérapeutique dans le but ultime de mener des candidats prometteurs à des essais cliniques.

Est-ce que l’étude des protéines de la jonction neuromusculaire pourrait contribuer au développement de biomarqueurs essentiels?

Les protéines neuromusculaires comme biomarqueurs potentiels de la SLA

300 000 $ ont été accordés au Dr Richard Robitaille de l’Université de Montréal, en collaboration avec la Dre Danielle Arbour et la Dre Roberta Piovesana de l’Université de Montréal et le Dr Robert Bowser de Barrow Neurological Institute.

Les biomarqueurs sont des mesures biologiques qui peuvent être utilisées pour comprendre les processus en temps réel qui se produisent dans le corps. Il est urgent de disposer de biomarqueurs validés pour aider les cliniciens à diagnostiquer la SLA, à suivre la progression de la maladie et à mesurer la réponse aux traitements. Le Dr Robitaille et son équipe pensent que les protéines liées à la jonction neuromusculaire (JNM) pourraient contribuer à répondre à ce besoin.

La JNM est l’endroit où les motoneurones se connectent aux fibres musculaires. Cette jonction permet aux signaux du cerveau de passer aux muscles. Plusieurs chercheurs pensent que l’un des premiers événements de la SLA est la déconnexion des motoneurones des muscles au niveau de la JNM. Lorsque cette déconnexion se produit, des protéines liées à la JNM peuvent être libérées dans la circulation sanguine. Grâce à cette bourse, le Dr Robitaille étudiera si l’une de ces protéines pourrait servir de biomarqueur fiable pour la SLA.

Des études antérieures ont révélé que certains types de muscles sont plus résistants que d’autres à la déconnexion de la JNM. Par exemple, chez les modèles humains et murins de la SLA, les muscles oculaires conservent ces connexions plus longtemps, ce qui explique pourquoi de nombreux dispositifs d’assistance pour la SLA utilisent les mouvements oculaires pour le contrôle. En comparant les types de muscles résistants et vulnérables dans un modèle murin de la SLA, le Dr Robitaille a identifié un ensemble de biomarqueurs candidats reflétant le dysfonctionnement de la JNM.

L’objectif ici est de valider ces protéines candidates en tant que biomarqueurs diagnostiques et/ou prognostiques (progression) en utilisant des échantillons de fluides humains (plasma). En outre, l’équipe étudiera si les biomarqueurs candidats peuvent être utilisés pour suivre la réaction au traitement chez les souris traitées avec une thérapie expérimentale appelée darifénacine. Les travaux précliniques ont montré que le traitement par darifénacine ralentissait la perte de poids, maintenait la fonction motrice et augmentait la durée de vie des souris atteintes de SLA. Par conséquent, le Dr Robitaille a récemment reçu un soutien dans le cadre du Clinical Trials Awards Program (programme de bourses pour les essais clinique) d’ALS Association afin de faire passer darifénacine à un essai clinique chez les humains en 2023.

La validation de ces biomarqueurs potentiels pourrait améliorer la précision du diagnostic, conduire à un diagnostic plus précoce et fournir des marqueurs plus précis de la progression de la SLA. En outre, ce travail pourrait aider à confirmer la cible et la sélectivité du traitement expérimental avec darifénacine, des étapes importantes dans la voie du développement des médicaments.

Est-ce que l’amélioration des mécanismes d’élimination des protéines toxiques dans les motoneurones pourrait devenir une future stratégie de traitement?

Élucider la base de l’ubiquitination des protéines de la SLA mal repliées par les enzymes E3 ligases

125 000 $ ont été accordés au Dr Gary S. Shaw de Western University, en collaboration avec le Dr Martin Duennwald de Western University et la Dre Elizabeth Meiering de l’Université de Waterloo.

Les protéines sont souvent appelées les bêtes de somme de la cellule, car elles exécutent pratiquement toutes les fonctions cellulaires nécessaires au maintien de la vie. Pour accomplir ces tâches correctement, les protéines doivent se plier dans la forme 3D appropriée. Si elles prennent une mauvaise forme, un processus appelé mauvais pliage des protéines, elles peuvent se coller les unes aux autres et former des agrégats (ou amas) à l’intérieur de la cellule. Les formes sporadiques et familiales de la SLA se caractérisent par la présence de protéines mal repliées, telles que SOD1, TDP-43, et FUS, dans les motoneurones.

L’organisme dispose de mécanismes naturels pour promouvoir le repliement ou la dégradation et l’élimination des protéines mal repliées avant qu’elles n’aient un impact négatif sur la santé des neurones. L’un de ces mécanismes est appelé le système ubiquitine-protéasome, qui implique le marquage d’une protéine mal repliée avec une petite étiquette appelée ubitiquitine, qui sert de signal à la cellule pour dégrader la protéine.

Le Dr Shaw et son équipe supposent que des problèmes dans le système ubiquitine-protéasome pourraient jouer un rôle dans la SLA. Grâce à cette bourse, ils étudieront trois protéines (Dorfin, Parkin et NEDL1) qui jouent toutes un rôle précoce dans le marquage sélectif des formes repliées par rapport aux formes mal repliées des protéines associées à la SLA.

À l’aide d’expériences structurelles et enzymatiques, l’équipe espère découvrir les mécanismes par lesquels l’activité de Dorfin est régulée, et comment ces connaissances pourraient être utilisées pour amplifier son activité sur les protéines mal repliées. L’équipe étudiera également les sites où les étiquettes d’ubiquitine sont placées sur SOD1, TDP-43 et FUS, et examinera si les types d’étiquettes ou la capacité à placer les étiquettes diffèrent entre les formes mal repliées et repliées.

Les connaissances acquises grâce à cette étude pourraient accélérer le développement de petites molécules thérapeutiques visant à débarrasser plus efficacement les cellules des amas de protéines toxiques associées à la SLA. Cette approche s’est révélée prometteuse dans d’autres domaines tels que la maladie de Parkinson et certains types de cancers de la prostate et du sein.

Est-ce que les méthodes informatiques peuvent aider à la conception d’anticorps clés pour le diagnostic et le traitement de la SLA?

Ciblage rationnel des assemblages de protéines FUS et TDP-43 pour le diagnostic et le traitement de la SLA

125 000 $ accordés à la Dre Maria Stepanova, en collaboration avec le Dr Holger Wille de l’Université d’Alberta.

On considère qu’une protéine a un comportement de type prion lorsqu’elle remplit deux critères majeurs : premièrement, elle doit être capable de provoquer le changement de forme d’autres protéines normalement repliées, adoptant une forme toxique. Deuxièmement, elle doit déclencher une réaction en chaîne, se déplaçant de cellule en cellule et créant un effet domino de mauvais pliage et d’agrégation de protéines toxiques qui se propage dans tout le système nerveux. Les maladies à prion les plus connues sont la tremblante du mouton, la maladie de la vache folle chez les bovins et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’humain.

Certains chercheurs pensent qu’un mécanisme de type prion pourrait contribuer à la progression de la maladie dans la SLA et que la taille et la forme des agrégats diffèrent en fonction de la protéine impliquée ou même de la mutation spécifique au sein d’une certaine protéine. La différence entre les agrégats formés pourrait contribuer à expliquer les différents symptômes observés chez les personnes atteintes de SLA.

Grâce à cette bourse, la Dre Stepanova utilisera des méthodes informatiques pour prédire la structure des agrégats protéiques anormaux formés par deux protéines liées à la SLA, TDP-43 et FUS. Les résultats des analyses informatiques sophistiquées fourniront aux chercheurs le cadre nécessaire à la conception d’anticorps capables de cibler ces agrégats et, si possible, de ralentir ou d’arrêter l’effet domino toxique.

Les anticorps sont des protéines naturellement produites par le système immunitaire pour protéger l’organisme contre les envahisseurs étrangers, tels que les bactéries et les virus. Toutefois, les anticorps sont également couramment utilisés comme outil de recherche, car ils peuvent être conçus pour se lier à des protéines spécifiques de l’organisme, ce qui en fait des candidats idéaux pour la détection de biomarqueurs ou même pour le traitement de diverses maladies.

En collaboration avec le Dr Wille, l’équipe créera des anticorps capables de se lier spécifiquement aux assemblages de protéines toxiques identifiés dans les études informatiques initiales. Afin de valider leur pertinence dans un contexte humain, les anticorps seront testés sur des échantillons de tissus cérébraux donnés par des patients atteints de SLA. Si les anticorps se lient avec succès, cela suggérera que les structures prédites des agrégats de protéines sont impliquées dans les processus pathologiques de la SLA et révèlera de nouvelles cibles pour le développement de futurs médicaments. En outre, les anticorps déjà développés pourraient faire l’objet d’un examen plus approfondi afin d’évaluer leur potentiel en tant qu’outils de détection de biomarqueurs diagnostiques ou même en tant qu’options thérapeutiques pour la SLA.

Quel rôle joue sa protéine sœur dans la restauration du G3BP1 en tant que stratégie potentielle de traitement de la SLA?

Approfondissement de notre compréhension de G3BP1 et de son paralogue G3BP2 afin de faciliter le développement de thérapies précises pour la SLA et la démence frontotemporale.

125 000 $ accordés à la Dre Christine Vande Velde du Centre de recherche du CHUM à l’Université de Montréal, en collaboration avec la Dre Marlene Oeffinger de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM).

La TDP-43 est une protéine qui se comporte anormalement dans les motoneurones chez 97 % des personnes atteintes de SLA. On la retrouve généralement dans le noyau, mais chez les personnes atteintes de SLA, elle est piégée à l’extérieur du noyau, dans le cytoplasme, où elle forme des agrégats. Des travaux antérieurs du laboratoire de Vande Velde ont montré que la mauvaise localisation de la TDP-43 dans le cytoplasme entraîne une diminution des niveaux d’une autre protéine, appelée G3BP1.

La G3BP1 est une protéine essentielle à la formation des granules de stress, qui sont des structures protectrices que les cellules saines fabriquent lorsqu’elles sont exposées à un stress environmental. Elles protègent les ARN vulnérables (des molécules qui traduisent les instructions génétiques et empêchent l’altération de la production de protéines) contre les dommages.

On ne sait toujours pas si le rôle de la G3BP1 dans la dynamique des granules de stress est le principal facteur influençant la santé des motoneurones, ou s’il a d’autres fonctions dans des voies cellulaires clés. Des travaux préliminaires suggèrent un rôle de la G3BP1 dans d’autres voies, car des études portant sur sa protéine sœur, la G3BP2 – qui a une fonction similaire dans la dynamique des granules de stress – révèlent que lorsque les niveaux de la G3BP1 sont réduits, la G3BP2 ne peut pas compenser entièrement la perte.

Avec cette bourse, la Dre Vande Velde cherche à comprendre la fonction de la G3BP1 d’une manière plus holistique. L’équipe définira et comparera le réseau d’interactions protéiques de la G3BP1 et de la G3BP2 dans les neurones. Ils examineront également le rôle joué par ces deux protéines dans la dégradation de l’ARN au sein des cellules et la manière dont cela influence les processus pathologiques de la SLA. Finalement, ils exploreront si une biologie unique et récemment comprise dans la SLA, appelée inclusion d’exon cryptique, est responsable, au moins en partie, de la perte de la G3BP1 au niveau de l’ARN.

À terme, les résultats de cette étude aideront les chercheurs à mieux comprendre le large éventail de fonctions cellulaires dans lesquelles la G3BP1 est impliquée, et comment elles diffèrent de celles de sa protéine sœur, la G3BP2. La proposition s’appuie sur des travaux fondamentaux antérieurs et influencera les études en cours visant à restaurer les niveaux de la G3BP1 en tant que stratégie de traitement de SLA.

Est-ce que cette nouvelle façon d’observer certaines protéines protectrices permettra de mieux expliquer leur rôle dans la SLA?

L’impact des variantes de la maladie de la SLA sur la régulation des cycles de vie des protéines de choc thermique – Implications pour la protéostase neuronale

125 000 $ accordés à la Dre Maria Vera Ugalde, en collaboration avec la Dre Heather D. Durham de l’Université McGill.

Dans la SLA et dans de nombreuses autres maladies neurodégénératives, une des caractéristiques spécifiques est que des protéines peuvent se replier de la mauvaise façon et s’agréger, ce qui peut entraîner des lésions aux cellules nerveuses. Lorsqu’un organisme sain réagit à ce type de stress, des mécanismes de protection augmentent la production de protéines de choc thermique qui agissent comme des gardiens à l’intérieur des cellules en aidant à replier les protéines pour qu’elles puissent fonctionner à nouveau ou, si cela ne fonctionne pas, en veillant à ce qu’elles soient détruites.

Dans le cas de la SLA, il semblerait que les protéines de choc thermique sont incapables de suivre les protéines qui se comportent mal et donc de les protéger contre les problèmes au niveau cellulaire. Comme stratégie de traitement, les chercheurs ont déjà identifié des médicaments qui visent à stimuler la production de protéines de choc thermique, mais leur efficacité a été limitée jusqu’à présent.

La Dre Vera Ugalde a supposé que la présence de protéines liées à la SLA dans les cellules pouvait interférer avec la régulation des protéines de choc thermique, ce qui pourrait finalement compromettre l’efficacité des thérapies visant à les renforcer. Grâce à cette bourse, la Dre Vera Ugalde utilisera des outils de pointe à molécule unique pour étudier l’impact de trois gènes associés à la SLA (FUS, TARDBP et SOD1) sur le cycle de vie des protéines de choc thermique dans des cultures cellulaires, des modèles de souris SLA et des échantillons de tissus humains donnés. L’équipe analysera également l’impact de la présence de protéines liées à la SLA sur l’activité des médicaments connus pour stimuler les protéines de choc thermique et sur les mécanismes pathologiques associés.

Les résultats de cette étude permettront aux chercheurs de mieux comprendre le cycle de vie des protéines de choc thermique dans le contexte de la SLA, ce qui pourrait expliquer pourquoi les médicaments stimulant les protéines de choc thermique précédents n’ont pas répondu aux attentes et fournit un cadre pour l’optimisation de ces types de traitements à l’avenir.

Bourse de transition de carrière de la Société canadienne de la SLA et la Fondation Brain Canada

Une nouvelle façon d’examiner la forme génétique de SLA la plus courante

La perte de C9ORF72 perturbe les nucléoporines et contribue à la mauvaise localisation de TDP-43

250 000 $ a été accordés au Dr Philip McGoldrick du anz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases (pour la recherche sur les maladies neurodégénératives) de l’Université de Toronto

Les mutations du gène C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Ces mutations sont uniques puisque contrairement à la plupart des autres gènes liés à la SLA, qui présentent souvent une erreur dans un seul segment d’ADN, les mutations du gène C9ORF72 touchent un segment d’ADN qui est anormalement répété souvent des centaines ou même des milliers de fois. Ces mutations répétées font en sorte qu’une quantité moindre de la protéine C9ORF72 normale est produite dans la cellule, ce qui semble nuire à sa capacité de faire son travail normal.

De plus en plus de données probantes indiquent également une implication significative des mutations du C9OF72 dans la perturbation du transport nucléocytoplasmique au sein des cellules. Le transport nucléocytoplasmique, essentiel à la survie cellulaire, permet l’échange de substances entre deux importants compartiments de la cellule, soit le noyau et le cytoplasme. Le mécanisme exact pour cette perturbation est cependant encore inconnu.

Avec cette bourse, Dr Philip McGoldrick étudiera le lien entre une perte de la fonction normale de C9ORF72 et le transport nucléocytoplasmique et tentera de déterminer si le dysfonctionnement ce système contribue au comportement anormal d’une autre protéine liés à la SLA, appelée TDP-43, qui est mal localisée du noyau au cytoplasme dans 97 % de tous les cas de SLA. À ce jour, la plupart des liens établis entre les mutations du C9ORF72 et le CPN étaient liés à un mécanisme différent, ce qui les travaux du Dr McGoldrick uniques dans le domaine.

S’appuyant sur des travaux antérieurs, Dr McGoldrick étudiera les changements dans la biologie des complexes du pore nucléaire (CPN), les grands complexes protéiques responsable du transport des substances entre le noyau et le cytoplasme, ainsi que les effets en aval de ces changements sur des processus cellulaires importants tels que la réponse au stress et l’homéostasie des protéines. Il évaluera également si la perte de C9ORF72, associée aux processus normaux du vieillissement, contribue à la dégénérescence neuronale dans des modèles cellulaires humains.

En fin de compte, ces travaux aideront les chercheurs à mieux comprendre à quel point un processus cellulaire important peut être perturbé dans les premiers stades de la SLA. Comprendre pourquoi ces changements se produisent et quels sont les effets en aval qui sera sans aucun doute la clé du développement de traitements futurs. Le Dr McGoldrick espère faire évoluer ce projet vers une carrière basée sur le développement de nouveaux modèles de laboratoire et de traitements pour toutes les forme de SLA.

Programme de bourses pour stagiaires 2022 de la Société canadienne de la SLA et la Fondation Brain Canada

Bourses doctorales

Est-ce que cette étiquette récemment découverte sur la TDP-43 a un rôle important dans la SLA?

Étude de la palmitoylation comme cible thérapeutique pour réduire l’agrégation des protéines

Une bourse de 75 000 $ a été accordée à Lucia Meng Qi Liao, étudiante en doctorat dans le laboratoire du Dr Dale Martin à University of Waterloo

Dans plus de 97 % des cas de SLA, une protéine appelée TDP-43, normalement présente dans le noyau d’une cellule, se retrouve piégée à l’extérieur, dans le cytoplasme, où elle forme des amas ou des agrégats. Alors que des mutations du gène TDP-43 sont responsables de ce dysfonctionnement dans un petit sous-ensemble de cas, la cause reste inconnue pour la plupart des personnes atteintes de SLA.

Avec cette bourse, Lucia vise à définir le rôle que la palmitoylation peut jouer dans le dysfonctionnement de la TDP-43. La palmitoylation implique l’ajout d’une petite étiquette à une protéine qui peut influencer son fonctionnement et sa localisation dans une cellule. Les résultats préliminaires montrent que la TDP-43 est palmitoylé dans les cellules et que cela pourrait contribuer à l’accumulation et à l’agrégation cytoplasmiques souvent observées dans la SLA.

En utilisant des modèles cellulaires et animaux, Lucia déterminera les endroits où la palmitoylation se produit sur la TDP-43, ainsi que les enzymes qui jouent un rôle dans ce processus. Elle explorera également la relation entre la palmitoylation et une autre modification courante des protéines, appelée nitrosylation, afin de mieux comprendre comment ces deux processus peuvent s’influencer mutuellement et contribuer à la SLA.

Comprendre comment le dysfonctionnement de la TDP-43 pourrait être régulé par la palmitoylation présente une grande importance, car les résultats de ce travail pourraient contribuer à notre compréhension de presque tous les cas de SLA et potentiellement ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour le développement de futurs traitements.

Comment les gènes liés à la SLA contribuent-ils à la perte de la formation normale des granules de stress?

Élucider le rôle de la dynamique des granules de stress dans la pathogenèse de la SLA

Une bourse de 75 000 $ a été accordée à Charlotte Manser, étudiante en doctorat dans le laboratoire du Dr Derrick Gibbing à l’Université d’Ottawa

Les granules de stress sont des structures protectrices que les cellules saines fabriquent lorsqu’elles sont exposées à un stress environnemental. Elles protègent les ARN vulnérables (des molécules qui traduisent les instructions génétiques et empêchent l’altération de la production de protéines) contre les dommages. Une fois le stress passé, les granules de stress se brisent et l’ARN reprend son travail dans la cellule. Des preuves récentes suggèrent que la perturbation de la biologie des granules de stress appropriée pourrait jouer un rôle central dans les processus pathologiques de la SLA.

Dans cette étude, Charlotte examinera comment divers gènes liés à la SLA influencent la dynamique des granules de stress dans les cellules et comment cela peut avoir un impact sur la mauvaise localisation de la TDP-43, une protéine liée à la SLA connue pour être piégée dans des granules de stress anormaux. Une fois qu’elle aura identifié les gènes qui ont un effet significatif, Charlotte validera ses résultats sur des motoneurones dérivés de cellules souches. Finalement, à l’aide d’un modèle murin de SLA, elle explorera les mécanismes par lesquels ces gènes candidats modifient la dynamique des granules de stress et la fonction de la TDP-43.

En étudiant systématiquement le rôle de divers gènes liés à la SLA dans les processus clés de la maladie, ces travaux contribueront à améliorer notre compréhension des voies biologiques qui sous-tendent la SLA. Les informations tirées de cette étude devraient fournir des renseignements importants sur les processus cellulaires qui se produisent lorsque les granules de stress s’assemblent et se désassemblent, renseignements essentiels pour le développement de futurs traitements visant à maintenir une dynamique saine des granules de stress et, par conséquent, à ralentir ou à arrêter la progression de la SLA.

Comment la fonction ARNt contribue-t-elle aux processus pathologiques de la SLA?

Une fonction aberrante de l’ARNt aggrave le mauvais repliement et la toxicité de la TDP-43 dans des modèles cellulaires de la SLA

Une bourse de 75 000 $ a été accordée à Donovan McDonald, étudiant en doctorat dans le laboratoire du Dr Martin Duennwald à Western University

L’ADN contient le code maître des instructions génétiques qui supervisent la production des protéines, les moteurs de la cellule. Les protéines sont constituées de longues chaînes de petites unités appelées acides aminés. L’information génétique portée par notre ADN est convertie en protéines dans une structure spécifique au sein de la cellule, appelée le ribosome. D’autres molécules, appelées ARNt, jouent un rôle clé dans la formation des protéines en délivrant les acides aminés au ribosome afin de les incorporer dans les protéines. De nouvelles preuves suggèrent qu’un fonctionnement anormal de l’ARNt peut contribuer à des erreurs dans la formation des protéines qui conduisent à un mauvais repliement de celles-ci, une caractéristique commune observée dans de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la SLA.

Grâce à cette bourse, Donovan étudiera les effets d’une fonction anormale de l’ARNt sur la TDP-43, une protéine connue pour être affectée dans presque tous les cas de SLA. À l’aide d’un modèle de levure, Donovan étudiera d’abord comment une mutation commune de l’ARNt contribue au mauvais repliement de la TDP-43. Ensuite, il déterminera comment les gènes connus pour réguler la fonction ARNt influencent le dysfonctionnement de la TDP-43. Finalement, il étudiera comment une protéine spécifique associée à une forme familiale de SLA, appelée angiogénine, influence l’ARNt et, ultérieurement, la TDP-43.

Le fonctionnement anormal de l’ARNt a été peu étudié dans la SLA à ce jour. Il est évident que les ARNt remplissent de nombreuses fonctions dans les cellules qui, en cas d’interruption, peuvent contribuer à la maladie. Les résultats de ce travail ajouteront une nouvelle pièce au casse-tête de la SLA, apportant de nouvelles connaissances dans un domaine encore inexploré. En outre, ces travaux pourraient permettre d’identifier de nouveaux facteurs de risque, des biomarqueurs et éventuellement de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SLA.

Bourse de recherche postdoctorale

La reprogrammation neuronale pourrait-elle constituer une stratégie potentielle de traitement de la SLA?

La reprogrammation neuronale comme nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter la sclérose latérale amyotrophique

Une bourse de 165 000 $ a été accordée au Dr Hussein Ghazale, boursier postdoctoral dans le laboratoire de la Dre Carol Schuurmans à Sunnybrook Research Institute

La reprogrammation neuronale directe est une nouvelle technologie qui permet aux chercheurs de convertir des cellules d’un type à un autre. Auparavant, ce type de programmation cellulaire n’était réalisable qu’en utilisant des cellules souches comme point de départ. Les chercheurs peuvent maintenant prendre une cellule déjà différenciée, comme un astrocyte, et la transformer en ce que l’on appelle un neurone induit (iNeuron).

À l’aide d’un modèle murin de la SLA, le Dr Ghazale tentera de convertir les astrocytes du cortex moteur en un type spécifique de neurones, appelés interneurones GABAergiques, en utilisant un système viral d’administration de gènes. Des études antérieures ont montré que l’activation de ces neurones GABAergiques permet de préserver la fonction motrice chez la souris. De plus, il a été démontré que les astrocytes deviennent réactifs dans la SLA, libérant des facteurs toxiques qui peuvent contribuer à la progression de la maladie. On espère qu’en réduisant la population d’astrocytes potentiellement toxiques et en augmentant le nombre d’interneurones utiles, cette technique pourra retarder la progression de la SLA.

Le Dr Ghazale examinera l’efficacité de la technique de reprogrammation neuronale dans un modèle d’organoïde cérébral de SLA, tant chez la souris que chez l’homme. En cas de succès, cette technique pourrait représenter une nouvelle voie prometteuse à explorer pour la modélisation de la maladie, le dépistage des médicaments et le développement thérapeutique dans la SLA.