Est-ce que la clé pour ralentir la progression de la SLA pourrait se trouver dans les cellules immunitaires du cerveau?

Les cellules microgliales sont les principales cellules immunitaires du cerveau et de la moelle épinière. Elles patrouillent le système nerveux central pour repérer et éliminer les débris cellulaires indésirables et les neurones morts, ainsi que des organismes comme les bactéries et les virus qui présentent des risques d’infection. Lorsqu’elles détectent des envahisseurs, elles changent leur comportement pour déclencher la réponse immunitaire du corps afin de s’occuper des problèmes. Après la résolution des problèmes, les cellules microgliales retournent à leur état de repos.

Toutefois, dans de nombreuses maladies neurodégénératives comme la SLA, les cellules microgliales peuvent devenir chroniquement suractivées et toxiques pour les neurones. « L’activation chronique, c’est un peu comme lorsque votre ordinateur gèle quand vous avez trop de fenêtres de navigation ouvertes », explique la D^re Jasna Kriz, chercheuse chevronnée au Centre de recherche CERVO de l’Université Laval. « Les cellules microgliales sont constamment activées et ne peuvent pas retourner à l’état de repos, elles deviennent submergées, elles arrêtent de répondre et empêchent les bonnes réponses immunitaires. »

La découverte d’une nouvelle protéine

Au début des années 2000, les scientifiques ont testé un médicament antibiotique bactérien existant appelé minocycline dans des essais cliniques sur des humains pour voir s’il pouvait réduire l’inflammation et les réponses immunitaires, et par conséquent, ralentir la progression de la SLA chez les gens atteints de la maladie. Les essais ont échoué. L’une des raisons qui expliquent pourquoi le médicament n’a pas fonctionné comme prévu est qu’il agissait de façon générale et ne ciblait pas les mécanismes spécifiques de l’inflammation et des réponses immunitaires observés dans la SLA.

Étudiante postdoctorale à l’époque, la D^re Kriz souhaitait savoir pourquoi un médicament qui avait si bien fonctionné dans trois études de laboratoire indépendantes avait échoué dans les essais cliniques sur des humains. Elle a lancé son propre laboratoire et depuis, elle concentre ses recherches sur l’étude de l’interaction et des processus qui surviennent entre les cellules immunitaires et les neurones. Certaines de ses recherches précédentes ont été financées par l’intermédiaire du Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA.

La D^re Kriz a récemment découvert qu’une protéine appelée « serine/arginine-rich splicing factor 3 » (SRSF3) peut empêcher les gènes des cellules microgliales de produire les bonnes protéines pour favoriser une réponse immunitaire saine. Elle peut faire en sorte que les cellules microgliales passent de leur état sain et utile habituel à un état de cellules anormales chroniquement activées qui deviennent toxiques pour les neurones.

Ses recherches préliminaires sur des souris génétiquement modifiées pour modéliser la forme SOD1 de la SLA humaine ont démontré la même réponse immunitaire perturbée dans les cellules microgliales. De plus, grâce à une collaboration avec la D^re Angela Genge, directrice de la clinique de la SLA de l’Institut et hôpital neurologique de Montréal de l’Université McGill, la D^re Kriz a découvert une augmentation de l’activité de SRSF3 dans le liquide céphalorachidien des gens atteints de la SLA sporadique, mais pas chez les gens sans SLA dans une petite étude exploratoire.

Faire progresser la recherche sur la SLA

Grâce à une subvention de recherche de 125 000 $ du programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, la D^re Kriz étudiera de façon plus détaillée comment SRSF3 empêche une réponse immunitaire saine et en quoi ce processus pourrait être lié à la SLA. Elle mène des expériences de laboratoire à l’aide de cellules microgliales de culture provenant de souris adultes avec SOD1, car elles sont d’excellents modèles de la progression de la SLA et du système immunitaire chez les humains.

« Mon hypothèse est qu’en modifiant l’activité de SRSF3, je serai en mesure de reprogrammer entièrement la fonction des cellules microgliales et de ralentir la progression de la SLA », affirme la D^re Kriz. « Ce qui est particulièrement intéressant, c’est que SRSF3 est seulement activé au moment où les cellules microgliales changent. Si nous pouvons bloquer cette action, les cellules microgliales devraient rester normales plus longtemps, ce qui ralentira la maladie. »

La D^re Kriz essayera de modifier l’activité des cellules microgliales chez les modèles de souris avec la SLA avec deux types de médicament. Le premier est un médicament appelé inhibiteur de la kinase, qui est déjà connu pour diminuer l’activité de SRSF3 dans la leucémie, une forme de cancer du sang. La deuxième approche est un médicament expérimental « d’extinction de gènes » appelé antisense morpholino que la D^re Kriz a développé dans son laboratoire. Elle espère qu’il diminuera la production et l’activité de SRSF3 et ainsi, qu’il restaurera une réponse immunitaire plus normale.

En cas de réussite, la D^re Kriz espère que l’activation de SRSF3 constituera une nouvelle cible prometteuse pour le développement de futurs médicaments contre la SLA. « Je suis heureuse d’avoir découvert un mécanisme qui opère au moment où la maladie est déjà cliniquement active. Cela signifie qu’il pourrait être possible de développer un traitement à l’avenir pour aider les gens qui ont déjà la SLA », indique la D^re Kriz.

Ce projet de recherche est l’un des huit projets de recherche financés en 2018 par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, qui constitue la seule source de financement dédiée à la recherche sur la SLA au Canada. Le financement du projet a suivi un processus rigoureux d’évaluation scientifique par des comités de spécialistes internationaux de la SLA. Les membres de ces comités ont évalué un grand nombre de candidatures pour repérer les projets qui font preuve d’excellence scientifique et qui ont le potentiel de faire progresser le plus rapidement le champ de recherche de la SLA afin de mettre au point des traitements efficaces.

La Société canadienne de la SLA est un organisme de bienfaisance enregistré qui ne reçoit aucun financement public. Tout ce qu’elle fait – du financement de la recherche au soutien communautaire des personnes aux prises avec la SLA – est rendu possible uniquement grâce à la générosité des donateurs et aux partenariats avec les sociétés provinciales de la SLA qui contribuent à son programme de recherche.