Est-ce qu’une protéine qui n’a jamais été étudiée joue un rôle important dans la SLA?

Une protéine appelée TDP-43 se retrouve habituellement à l’intérieur du noyau cellulaire où elle joue un rôle essentiel dans la régulation de nombreux processus cellulaires. Toutefois, chez 97 % des personnes atteintes de SLA et chez près de la moitié des personnes souffrant de démence frontotemporale, on retrouve la protéine TDP-43 à l’extérieur du noyau cellulaire dans une zone appelée cytoplasme. Il est essentiel d’investiguer dans la recherche sur la SLA pour tenter de comprendre pourquoi la protéine TDP-43 se déplace vers le cytoplasme et tend à s’y agréger ou à s’y agglomérer, et comment ces comportements mènent au développement de la SLA.

Grâce à une subvention de projet de 125 000 $ offerte par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA en 2018, la D^re Christine Vande Velde, de l’Université de Montréal, étudiera le comportement de la protéine TDP-43 et sa relation avec une autre protéine appelée RNPnh A1, qui est la cousine de la TDP-43. Son équipe a également découvert que cette dernière participe au processus pathologique de la SLA. De nouvelles connaissances sur la relation entre les protéines RNPnh A1 et TDP-43 pourraient mener à la mise au point de nouveaux traitements et d’un biomarqueur permettant de mesurer la progression de la maladie ou l’efficacité des nouveaux traitements dans les essais cliniques à venir.

Des résultats contradictoires ont conduit à une découverte

Il y a plusieurs années, deux étudiants du laboratoire de la D^re Vande Velde, à l’Université de Montréal, ont obtenu des résultats contradictoires lors d’expériences en laboratoire tout en essayant de détecter la protéine RNPnh A1. Ils ont utilisé différents outils dans leurs tests de laboratoire, ce qui a peut-être causé le problème. Cependant, la D^re Vande Velde soupçonnait que quelque chose d’autre pourrait expliquer leurs découvertes. Elle a demandé à un étudiant de travailler à temps plein pour examiner la situation.

Cette intuition a permis de découvrir qu’une protéine anormale n’ayant jamais fait l’objet d’une étude, appelée ribonucléoprotéine nucléaire hétérogène A1B (RNPnh A1B), pourrait jouer un rôle dans le développement de la SLA. « Il s’agit d’une version légèrement plus grande d’une protéine très abondante et importante appelée RNPnh A1 qui subit une mutation dans de rares cas de SLA familiale », explique la D^re Vande Velde. « Nous avons été surpris de constater que les personnes atteintes de SLA présentent une plus grande quantité de cette protéine dans leurs motoneurones et que celle-ci est plus souvent coincée dans le cytoplasme par rapport aux personnes qui ne sont pas atteintes de SLA. »

« La RNPnh A1B est un peu plus grosse que la variante A1 plus abondante de la protéine, alors nous pensons que c’est ce qui explique le fait qu’elle s’agglutine davantage », mentionne la D^re Vande Velde. « Jusqu’à présent, la protéine à la forme plus longue a été largement ignorée dans les recherches, car la plupart des scientifiques ont concentré leurs études sur la forme plus courte. » Elle a également observé que les agrégats de la protéine RNPnh A1B étaient distincts des agrégats de la protéine TDP-43.

La D^re Vande Velde et son équipe ont été inspirées par leur découverte d’une corrélation entre les protéines TDP-43 et RNPnh A1 au cours d’expériences sur des cellules et des modèles animaux de SLA sporadique, la forme la plus courante de la maladie. Elles ont découvert que la présence de la TDP-43 dans le cytoplasme a également provoqué l’agglutinement de la forme plus longue.

Les collaborations peuvent faire la différence

Dans le cadre de cette découverte, la D^re Vande Velde a collaboré avec un chercheur sur le cancer, le D^r Benoit Chabot de l’Université de Sherbrooke, qui a fourni les lignées cellulaires. « Il est l’un des rares chercheurs au monde à ne jamais avoir étudié cette forme longue de la protéine », a déclaré la D^re Vande Velde. « Il s’est avéré un merveilleux collaborateur. Il nous a fourni les lignées cellulaires avec la version courte ou longue de la protéine et a utilisé son expertise pour faire la lumière sur le mécanisme moléculaire qui lui donne naissance. Il nous a vraiment aidés à démontrer que la formation de la RNPnh A1B dépendait de la TDP-43. »

Dans le cadre du projet en cours, la D^re Vande Velde a invité la D^re Marlene Oeffinger de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), spécialiste des structures uniques que peut former la protéine RNPnh A1B, à se joindre à elle comme cochercheuse. Leurs équipes de recherche étudieront la fonction de la RNPnh A1B et sa relation avec la TDP-43 dans les processus pathologiques de la SLA qui entraînent une toxicité pour les motoneurones. « Je crois en la collaboration. Je ne suis pas gênée à l’idée de tendre la main à d’autres chercheurs », a déclaré la D^re Vande Velde. « L’expertise de la D^re Oeffinger est essentielle à ce projet. »

Les chercheurs effectueront des expériences à l’aide de lignées cellulaires fournies par le D^r Chabot pour explorer les processus cellulaires qui se produisent lorsque le rapport entre la forme courte et la forme longue de la RNPnh A1 est perturbé. Ils valideront ensuite leurs conclusions en examinant des échantillons de tissus de SLA généreusement donnés à la Banque de cerveau Douglas-Bell Canada et provenant d’autres laboratoires de recherche sur la SLA.

Faire progresser la recherche sur la SLA

Les résultats de ce projet pourraient également révéler que la protéine RNPnh A1B est ciblée dans le développement de nouvelles thérapies, comme dans le cas d’un médicament qui pourrait prévenir ou ralentir sa formation, et représente également un biomarqueur permettant de mesurer l’efficacité d’un nouveau médicament conçu pour empêcher la protéine TDP-43 de passer du noyau au cytoplasme.

Ce projet de recherche est l’un des huit projets de recherche financés en 2018 par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, qui constitue la seule source de financement dédiée à la recherche sur la SLA au Canada. Le financement du projet a suivi un processus rigoureux d’évaluation scientifique par un comité de spécialistes internationaux de la SLA. Les membres de ce comité ont évalué un grand nombre de candidatures pour repérer les projets qui font preuve d’excellence scientifique et qui ont le potentiel de faire progresser le plus rapidement le champ de recherche de la SLA afin de mettre au point des traitements efficaces.

La Société canadienne de la SLA est un organisme de bienfaisance enregistré qui ne reçoit aucun financement public. Tout ce qu’elle fait – du financement de la recherche au soutien communautaire des personnes aux prises avec la SLA – est rendu possible uniquement grâce à la générosité des donateurs et aux partenariats avec les sociétés provinciales de la SLA qui contribuent à son programme de recherche.