Lorsque Marc Shenouda a appris l’existence de la SLA quand il était étudiant de premier cycle en sciences, il s’est posé de nombreuses questions : pourquoi l’espérance de vie moyenne n’est-elle que deux à cinq ans après l’établissement du diagnostic? Pourquoi n’y a-t-il pas encore de traitement permettant la guérison? Comment pouvons-nous trouver de meilleurs traitements qui pourraient prolonger la vie de plus de quelques mois? Dans l’espoir de trouver des réponses à ces questions, il a décidé de se joindre au laboratoire de la Dre Janice Robertson à l’Université de Toronto en 2017.
Maintenant, avec une bourse de stagiaire de 75 000 $ octroyée par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, en partenariat avec la Fondation Brain Canada et La Fondation Vincent Bourque, Shenouda bénéficie du soutien financier nécessaire pour explorer ces questions clés tout au long de la découverte de nouveaux traitements potentiels de la SLA. Avec la collaboration de la Dre Robertson, du Dr Donald Weaver et du Dr Avi Chakrabartty, il poursuivra, à l’Université de Toronto, un projet de pointe visant à rechercher un nouveau composé expérimental susceptible de prévenir le comportement anormal des protéines qui se produit chez une majorité des personnes atteintes de SLA. « Si nous réussissons, cette découverte pourrait constituer un tournant dans le domaine de la recherche sur la SLA », déclare Shenouda.
Comportement anormal des protéines
Les protéines sont de longues chaînes d’acides aminés que l’on retrouve à l’intérieur des cellules et qui doivent se replier pour donner la forme voulue dans le but de s’acquitter correctement de leur tâche. Les protéines mal repliées causent des problèmes liés à un certain nombre de maladies neurodégénératives, dont la SLA.
Par exemple, la protéine TDP-43 se trouve normalement dans le noyau des motoneurones. Cependant, chez 97 % des personnes atteintes de SLA, celle-ci se déplace à l’extérieur du noyau, se replie mal et forme des amas dans le cytoplasme. Une théorie scientifique suggère que ces amas sont toxiques pour les motoneurones. Par conséquent, la capacité à déterminer comment empêcher cette protéine de se former pourrait nous aider à comprendre comment potentiellement prévenir la SLA.
Modélisation informatique de pointe
Dans le cadre de ce projet, Shenouda a commencé ses recherches pour trouver un médicament expérimental prometteur en utilisant un programme informatique qui modélise la manière dont différents composés s’intègrent dans les « poches » uniques situées à la surface des protéines. « Selon la documentation disponible, nous croyons qu’il existe un endroit bien particulier sur la protéine TDP-43, entre les acides aminés 318 et 340, où le mauvais repli se produit », mentionne Shenouda. « En collant un composé dans une poche de cette zone, on pourrait empêcher la protéine TDP-43 de former des agrégats. »
Le programme de modélisation informatique a été mis au point par le Dr Weaver, chimiste et neurologue à l’Université de Toronto, qui possède une grande expérience avec l’utilisation de la même technique pour chercher des composés susceptibles d’empêcher l’agglutination des protéines associées à la maladie d’Alzheimer.
Shenouda a examiné 50 000 composés et créé une liste de 500 candidats potentiels. Il a ensuite collaboré avec le Dr Chakrabartty, expert en biophysique médicale, pour identifier les 20 principaux composés susceptibles de réduire l’agglutination de la protéine TDP-43 et sa toxicité dans les motoneurones produits en laboratoire. « Jusqu’à présent, nous avons découvert cinq composés prometteurs », déclare Shenouda. « Notre meilleur composé réduit l’accumulation de 50 %. »
Bien que les résultats de ces premiers tests en laboratoire soient prometteurs, Shenouda contient son enthousiasme jusqu’à ce que la phase finale du projet soit terminée. Lors de la prochaine étape, il testera le composé le plus prometteur sur les modèles murins de SLA présentant des anomalies de la protéine TDP-43 pour voir s’il peut modifier l’évolution de la maladie. Si tel est le cas, ce composé pourrait être développé davantage et étudié dans le cadre d’un essai clinique.
Shenouda ne terminera pas son doctorat avant trois ans, mais il est bien parti pour lancer sa carrière dans la recherche sur la SLA. Il est également assistant à l’enseignement dans un cours sur les techniques de biologie moléculaire sur le campus Scarborough à l’Université de Toronto. « Je commence toujours mon premier laboratoire pratique en utilisant la SLA à titre d’exemple de la raison pour laquelle il est si important de comprendre les protéines et les gènes ainsi que leur pertinence dans la vie réelle », mentionne Shenouda. « J’espère vraiment que cela permettra d’inspirer certains des étudiants à s’engager dans la recherche sur la SLA. »
Ce projet de recherche compte sur l’une des six bourses de stagiaire financées en 2019 par le Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, qui constitue la seule source de financement dédiée à la recherche sur la SLA au Canada. La bouse de trois ans contribuera à payer le salaire de Shenouda. Le Weston Brain Institute soutient également le projet avec une bourse d’un million de dollars.