Partout dans le monde, les chercheurs dans le domaine de la SLA continuent d’ajouter aux travaux existants en faisant de nouvelles découvertes dans l’espoir de concrétiser un avenir sans SLA. Dans la mise à jour de la recherche de juillet 2023, vous découvrirez le rôle que les facteurs génétiques peuvent jouer dans la SLA sporadique, une nouvelle cible thérapeutique prometteuse, un nouveau moyen de mesurer plus précisément la progression de la maladie, des avancées récentes dans la compréhension clinique de la SLA, et bien d’autres choses encore.
Nous avons récemment développé un glossaire de recherche contenant une liste de termes et définitions scientifiques et médicaux pertinents à la SLA. Le glossaire a été créé pour soutenir le partage des connaissances en aidant à clarifier la terminologie qui peut ne pas être familière à nos lecteurs. Cliquez ici pour télécharger une copie (disponible en anglais seulement).
Nouvelles connaissances sur la variabilité génétique de la SLA
De nombreuses études à grande échelle démontrent que des facteurs génétiques jouent un rôle dans les cas de SLA sporadique (non héréditaire).
Environ 10 % des personnes atteintes de SLA ont des antécédents familiaux de la maladie. Dans ces cas, souvent appelés SLA familiale, la maladie est causée par une modification du code génétique, appelée mutation ou variante, et peut être transmise d’un parent à son enfant. Les autres 90 % d’individus n’ayant pas d’antécédents familiaux sont considérés comme atteints de SLA sporadique. Cependant, de nouvelles données suggèrent qu’une partie de ces individus peuvent également être porteurs de mutations dans les gènes connus de la SLA.
Deux études récentes ont cherché à mieux comprendre la contribution génétique à la SLA sporadique en utilisant une technique appelée séquençage du génome (ou profilage génomique complet), qui permet aux scientifiques de lire l’ensemble de l’ADN d’une personne – les 3,2 milliards d’éléments constitutifs! La première étude a analysé des échantillons provenant de 6 013 patients atteints de SLA sporadique et de 2 411 sujets sains. Les chercheurs ont constaté que des mutations génétiques connues de la SLA étaient présentes dans 11 % des cas sporadiques étudiés, et que ces mutations étaient liées à 38 gènes différents. La deuxième étude a porté sur des échantillons provenant de 2 267 patients atteints de SLA sporadique et a révélé qu’une proportion significative, environ 13 %, était porteuse d’une mutation génétique connue de la SLA.
Une autre étude, avec une approche un peu différente, a spécifiquement recherché des défauts génétiques rares, appelés expansions de courtes répétitions en tandem, qui ont été liés à plus de 20 maladies neurodégénératives différentes. Après l’analyse d’échantillons provenant de 608 patients atteints de SLA sporadique, les chercheurs ont découvert que près de 18 % d’entre eux étaient porteurs de ces expansions répétitives rares de l’ADN. Cela suggère que les différentes maladies peuvent présenter des facteurs de risque communs et des mécanismes partagés conduisant à la mort neuronale, et que des stratégies thérapeutiques communes pourraient être mises en place à l’avenir. Les chercheurs soulignent toutefois que des études plus vastes sont nécessaires pour déterminer l’importance réelle de ces expansions répétitives dans la maladie.
Les résultats de ces études ensemble confirment l’idée que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans les cas de SLA sporadique. Grâce aux progrès récents des thérapies génétiques ciblées, notamment le tofersen (Qalsody), récemment approuvé par la FDA aux États-Unis pour le traitement de la SLA liée à la mutation SOD1, ces études soulignent l’importance de proposer des tests génétiques à toutes les personnes vivant avec la SLA.
Identification d’une protéine immunitaire comme cible thérapeutique prometteuse pour la SLA
Des chercheurs ont identifié une nouvelle cible cellulaire qui pourrait contribuer à ralentir la neurodégénérescence et à traiter la SLA.
La gasdermin-E est une protéine typiquement impliquée dans la réponse immunitaire et présente dans les cellules nerveuses du cerveau. Jusqu’à présent, c’est tout ce que l’on savait sur la gasdermin-E. Afin de mieux comprendre la fonction de cette protéine immunitaire, une équipe de chercheurs a développé des modèles cellulaires et animaux pour étudier comment la gasdermin-E affecte les neurones. Les chercheurs ont constaté que, lorsqu’elle est activée, la gasdermin-E endommage diverses structures cellulaires, telles que les mitochondries (les centrales énergétiques des cellules) et les axones (le long câble qui transporte les signaux électriques tout au long d’un motoneurone).
Dans le but de déterminer la relation entre la gasdermin-E et la neurodégénérescence, les chercheurs ont étudié des motoneurones provenant de personnes atteintes de SLA et ont constaté que la protéine était présente à des niveaux plus élevés. Lorsque la gasdermin-E a été retirée de ces neurones, les dommages causés aux mitochondries et aux axones ont été considérablement réduits. Pour valider ces résultats dans un système plus complexe, les chercheurs ont créé un modèle murin de SLA qui ne pouvait pas produire la protéine gasdermin-E et ont constaté que cela retardait la progression des symptômes, protégeait les motoneurones avec des axones plus longs et réduisait l’inflammation en général.
En conclusion, ces résultats suggèrent que la gasdermin-E entraîne des changements dans les neurones qui peuvent contribuer à la progression de la maladie. Le rôle que cette protéine peut jouer dans les cerveaux sains n’est pas encore clairement établi, ce qui signifie que d’autres études sont nécessaires pour déterminer avec quelle facilité ou quelle sécurité elle pourrait être ciblée sans provoquer d’autres effets secondaires, mais ces travaux constituent une première étape importante dans l’identification d’une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour la SLA.
Un nouveau moyen de mesurer plus précisément la progression de la maladie dans le cas de la SLA
Une équipe de chercheurs a mis au point un nouvel outil, appelé ALS Impairment Multidomain Scale (AIMS), qui pourrait permettre de mieux caractériser la progression de la maladie de SLA par rapport aux méthodes actuellement disponibles et utilisées dans les essais cliniques.
L’ALS Functional Rating Scale révisé (ALSFRS-R), un questionnaire de 12 questions qui évalue la fonction de certaines activités quotidiennes, est le plus souvent utilisée pour évaluer la gravité de la maladie, suivre sa progression et mesurer les résultats dans les essais cliniques sur la SLA. L’une des principales contraintes de L’ALSFRS-R et d’outils similaires, tels que le Rasch-Built Overall ALS Disability Scale (ROADS), tient au fait que les réponses des différents domaines (bulbaire, moteur, respiratoire, etc.) sont toutes combinées en un seul résultat total. Cela peut être problématique, car deux personnes ayant le même résultat total peuvent ne pas être comparables en ce qui concerne leurs symptômes, le stade de la maladie ou le pronostic, au point de compliquer l’évaluation de la progression de la maladie et de rendre plus difficile l’observation des effets du traitement dans les essais cliniques.
Dans cette étude, les chercheurs ont entrepris de mettre au point une échelle permettant de mieux caractériser la progression de la maladie. Un questionnaire préliminaire a été élaboré à partir d’une revue bibliographique, des lignes directrices internationales relatives à la SLA, du jugement clinique d’un groupe d’experts et de l’avis des patients. Le questionnaire préliminaire comportait 110 questions et a été rempli par 367 personnes atteintes de SLA. Finalement, après optimisation et raffinement, trois sous-échelles ont été incluses, comprenant 7 questions bulbaires (élocution/avalement), 11 questions motrices et 5 questions respiratoires. Les études de validation ont montré que les sous-échelles de l’AIMS sont fiables, optimisées pour mesurer la progression de la maladie et fortement liées à la durée de survie.
Les chercheurs espèrent que l’AIMS, un outil facile à administrer, représente un nouveau critère d’évaluation pour les cliniques et les essais cliniques, permettant de suivre la progression de la maladie de manière plus précise que les méthodes actuellement disponibles, et augmentant ainsi la probabilité des traitements efficaces dans les futurs essais cliniques sur la SLA.
Le Canada contribue à la compréhension clinique de la SLA
Les chercheurs canadiens sur la SLA continuent d’apporter des contributions significatives à la compréhension globale de la maladie. Voici deux exemples des découvertes innovantes faites par le Canada cette année.
Une étude du Consortium canadien de neuroimagerie de la SLA (CALSNIC pour ses sigles en anglais) révèle que des niveaux réduits de N-acétylaspartate (NAA), une substance neurochimique associée à des neurones sains, peuvent être un indicateur précoce de problèmes de communication dans le cerveau susceptibles de contribuer à la SLA. Dans le cadre de cette étude, 52 personnes atteintes de SLA et 52 sujets sains ont été recrutés dans cinq sites à travers le Canada. Les résultats des examens d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont été combinés à des tests mesurant les niveaux neurochimiques dans le cerveau et à des évaluations cliniques mesurant la fonction motrice (comme le tapotement des pieds).
Les chercheurs ont constaté que la baisse des niveaux de NAA était associée à une perte de la fonction motrice et à une rupture de la connexion entre le cortex moteur — la partie du cerveau qui contrôle nos muscles — et d’autres régions cérébrales chez les personnes atteintes de SLA. Les résultats de cette étude suggèrent que la mesure des niveaux de NAA pourrait servir de biomarqueur pour détecter les changements cérébraux précoces associés à la SLA et contribuer à un diagnostic précoce de la maladie. Les chercheurs soulignent toutefois que d’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre comment les niveaux de NAA peuvent influencer la perte de fonction, et comment cela peut avoir un impact sur les futures stratégies de traitement.
Une deuxième étude visait à mettre en évidence les caractéristiques acoustiques associées à la SLA bulbaire et pré-bulbaire chez les Canadiens francophones. Des recherches antérieures ont montré que des algorithmes d’intelligence artificielle (IA) peuvent être formés sur des enregistrements vocaux de patients anglophones atteints de SLA pour détecter des anomalies de l’élocution, dans certains cas avant même l’apparition de tout symptôme bulbaire cliniquement détectable. Dans la présente étude, les chercheurs appliquent cette méthodologie à des locuteurs francophones canadiens, dans le but de pouvoir distinguer les patients atteints de SLA des sujets sains en se basant uniquement sur les caractéristiques d’élocution.
Au cours de cette étude, 29 francophones atteints de SLA et 17 sujets sains ont été invités à compléter des passages de lecture. Certaines caractéristiques d’élocution ont été mesurées et analysées, telles que le rythme d’élocution, la durée totale et les pauses. Les chercheurs ont constaté qu’une combinaison de ces mesures serait optimale pour détecter et surveiller les symptômes bulbaires chez les francophones atteints de SLA, mais ils soulignent que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier quelles mesures sont susceptibles de détecter les stades les plus précoces de la maladie. Ce travail est d’une grande importance pour les Canadiens francophones atteints de SLA, car les résultats de cette étude pourraient améliorer les normes de soins et l’accès aux essais cliniques.
Approfondir notre compréhension des voies biologiques qui contribuent à la santé des motoneurones
En utilisant des modèles cellulaires et animaux, les scientifiques étudient en laboratoire les effets des mutations connues responsables de la SLA, ce qui permet de mieux comprendre les voies biologiques qui contribuent à la maladie.
Les progrès technologiques récents ont permis aux chercheurs de mener plus facilement des études génétiques à grande échelle. Le premier gène identifié en lien avec la SLA a été le SOD1, en 1993. Dans les 20 années qui ont suivi, les chercheurs ont identifié plus de 90 gènes différents liés à la SLA, et chacun d’entre eux permet de mieux comprendre les voies biologiques qui conduisent à la maladie. Un moyen extrêmement fructueux d’étudier les effets en aval de ces mutations génétiques consiste à utiliser des modèles animaux qui tentent de reproduire la maladie.
En 2018, deux études différentes (1,2) ont révélé que des mutations de KIF5A, une protéine qui joue un rôle important dans le transport de chargements cellulaires d’une extrémité à l’autre d’un motoneurone, étaient liées à la SLA. Cependant, le rôle exact de ces mutations dans la maladie n’était pas connu. Dans une étude récente, des chercheurs ont produit un nouveau modèle murin de mutation KIF5A en utilisant une technique moderne d’édition de gènes appelée CRISPR. Bien que ces souris ne présentent pas la perte fonctionnelle typique observée dans la SLA, les chercheurs ont constaté que leurs unités motrices (composées d’un motoneurone et des fibres musculaires avec lesquelles celui-ci interagit) présentaient des signes d’altération de leur récupération après une lésion. En outre, à mesure que les souris KIF5A vieillissaient, le nombre d’unités motrices diminuait plus que prévu, ce qui suggère qu’au fil du temps, les mutations ont entraîné une diminution de la préservation et de la résilience de ces structures importantes. Finalement, les résultats ont amené les chercheurs à conclure que les mutations de KIF5A peuvent rendre les personnes moins susceptibles de faire face à des défis biologiques, tels que les blessures et le vieillissement, qui influencent négativement la préservation et la réparation des unités motrices, ce qui conduit finalement à la maladie.
Dans une autre étude, les chercheurs ont créé des modèles cellulaires d’un autre gène connu lié à la SLA, appelé CCNF. Les mutations de CCNF sont censées perturber le système ubiquitine-protéasome (UPS pour ses sigles en anglais), un processus cellulaire important qui implique le marquage d’une protéine mal repliée avec une petite étiquette appelée ubiquitine, qui sert de signale à la cellule pour dégrader la protéine. En utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC pour ses sigles en anglais), un outil précieux pour étudier les maladies neurodégénératives en laboratoire, les chercheurs ont confirmé que les mutations du CCNF entraînent un dysfonctionnement de l’UPS dans les cellules, ce qui renforce l’idée que ce système peut jouer un rôle important dans l’apparition et la progression de la SLA.
Les résultats de ces deux études soulignent l’importance de créer des modèles complexes en laboratoire pour étudier la SLA. Les connaissances acquises grâce à ces types d’études aident les chercheurs à mieux comprendre la biologie et les mécanismes sous-jacents qui contribuent à la SLA, ce qui forme la base de l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
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