Partout dans le monde, les chercheurs dans le domaine de la SLA continuent d’ajouter aux travaux existants en faisant de nouvelles découvertes dans l’espoir de concrétiser un avenir sans la SLA. Dans la mise à jour de la recherche de mars 2023, vous découvrirez les progrès réalisés par les chercheurs dans l’identification de nouveaux traitements cibles prometteurs; l’exploration de l’effet thérapeutique possible d’un probiotique dans la SLA; la découverte de mécanismes qui pourraient contribuer à la progression de la maladie; l’étude d’un marqueur biologique candidat afin de faciliter un diagnostic plus précoce; la compréhension du rôle que certaines protéines spécifique pourraient jouer dans la SLA; et plus encore.
Nous avons récemment développé un glossaire de recherche contenant une liste de termes et définitions scientifiques et médicaux pertinents à la SLA. Le glossaire a été créé pour soutenir le partage des connaissances en aidant à clarifier la terminologie qui peut ne pas être familière à nos lecteurs. Cliquez ici pour télécharger une copie.
Les chercheurs ont identifié deux nouveaux traitements cibles prometteurs pour soigner la SLA.
Une équipe de chercheurs ont identifié deux voies prometteuses pour le développement de nouveaux traitements de la SLA qui pourraient être largement efficaces pour toutes les formes de la maladie.
L’une des plus grandes avancées de la science au cours des 20 dernières années est le développement de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Ces cellules permettent de créer tout type de cellules du corps à partir de n’importe quelle autre.
Dans une paire d’études récentes, les chercheurs ont prélevé des échantillons de peau et/ou de sang sur des patients atteints de SLA familiale (c.-à-d., présentant une mutation génétique connue associé à la maladie) ou sporadique et ont reprogrammé les cellules de la peau et les cellules sanguines en motoneurones. Cela a permis aux chercheurs de trier des bibliothèques de médicaments et de molécules apparentées des médicaments approuvés par la FDA pour trouver celles qui pourraient être efficaces contre plusieurs formes de la maladie.
Dans la première étude, publiée dans Cell Stem Cell, les chercheurs ont testé 1 926 composés différents à la recherche de ceux qui pourraient sauver les motoneurones de la SLA des caractéristiques associées à la maladie, telles que le dysfonctionnement de la TDP-43 observé dans plus de 97 % des cas de SLA. À partir de ces tries, l’équipe a identifié 11 composés qui semblaient avoir un effet positif sur la plupart des lignées cellulaires. Bon nombre de ces composés étaient liés à une voie cellulaire spécifique, ce qui a conduit les chercheurs à se demander si le ciblage d’un gène apparenté, appelé SYF2, pouvait améliorer la survie des motoneurones. La suppression du SYF2 a été testée dans des lignées cellulaires et dans un modèle murin de SLA, ce qui a révélé que l’abaissement des niveaux de SYF2 réduisait le dysfonctionnement de la TDP-43, améliorait la santé des motoneurones et prolongeait la survie.
Dans la deuxième étude, publié dans Cell, les chercheurs ont spécifiquement ciblé une protéine appelée PIKFYVE et ont constaté que l’inhibition de l’activité de cette protéine réduisait la pathologie et prolongeait la survie dans les lignées cellulaires, les modèles de mouches à fruits et les modèles murins de SLA. Le blocage de l’activité de la PIKFYVE smble activer un mécanisme non conventionnel de clérance des protéines au sein de la cellule qui se débarrasse des protéines toxiques et sujettes à l’agrégationen les déplaçant vers l’extérieur de la cellule. AI Therapeutics a commencé à tester un inhibiteur de PIKFYVE dans la SLA, avec le médicament appelé AIT-101, qui fait actuellement l’objet d’ essai clinique de phase 2. Un essai clinique de phase 1 est également en cours aux Pays-Bas afin de tester si la sécurité et la tolérance du VRG50635, un inhibiteur de PIKFYVE développé par Verge Genomics. Enfin, AcuraStem en est également aux stades précoces du développement d’un traitement expérimental visant à réduire l’activité de la PIKFYVE dans la SLA.
L’identification de traitements efficaces pour toutes les formes de SLA peuvent s’avérer difficile compte tenu de l’hétérogénéité de la maladie, mais ces découvertes représentent un pas prometteur dans la bonne direction. Les chercheurs soulignent toutefois que des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la sécurité et l’efficacité potentielle du ciblage de ces protéines chez l’être humain – dont certaine sont déjà en cours.
Des scientifiques ont identifié une souche probiotique qui pourrait avoir un effet protecteur sur la SLA.
Une souche de probiotiques spécifique, appelée HA-114, s’est révélée capable de réduire la neurodégénérescence et la paralysie dans un modèle animal utilisé pour étudier la SLA.
Ces dernières années, les scientifiques ont appris que des changements dans les bactéries intestinales peuvent influer sur l’état de santé global. En fait, des preuves suggèrent que la flore intestinale peut jouer un rôle dans la susceptibilité aux maladies, y compris celles du cerveau. Les probiotiques sont des bactéries vivantes amicale, bénéfiques pour le système digestif et qui font l’objet d’étude pour leur effet potentiel dans un éventail de maladies, comme l’obésité, le cancer colorectal, les maladies cardiovasculaires et la SLA.
Dans cette étude, financée en partie par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, une équipe de chercheurs a utilisé de petits vers, appelés C. elegans, afin de tester les effets de 13 souches bactériennes différentes et trois combinaisons de souches. Ces vers ne mesurent qu’un millimètre, mais comme leur durée de vie est courte et qu’ils partagent 60 pour cent de leur bagage génétique avec l’humain, ce sont des animaux parfaits à utiliser en recherche.
Les résultats ont montré qu’une souche, HA-114, se démarquait du lot. En ajoutant cette souche à l’alimentation des vers C. elegans, les chercheurs ont constaté que le traitement par HA-114 ralentissait la dégénérescence et le déclin fonctionnel des motoneurones. D’autres analyse ont révélé que l’effet protecteur de l’HA-114 était probablement dû à sa capacité à restaurer le métabolisme énergétique altéré dans la mitochondrie, la centrale énergétique de la cellule.
Des études supplémentaires sont en cours afin de valider ces découvertes dans un système plus complexe (un modèle murin de SLA) sont financées par une bourse de découverte de découverte de la Société canadienne de la SLA et Brain Canada de 2020. Un essai clinique à travers le Canada est également pancanadien devrait également commencer dans les prochains jours pour tester le HA-114 dans un contexte clinique. L’essai sera d’abord lancé au CHUM à Montréal et espère recruter 100 participants vivant avec la SLA.
Remarque importante : Ce travail concerne un probiotique qui n’est pas commercialisé, appelé HA-114, et il est recommandé de discuter d’abord avec les membres d’une équipe clinique de la SLA de tout point à prendre en considération en ce qui concerne la prise de suppléments probiotiques.
De nouvelles connaissances sur un possible mécanisme sous-jacent à la progression de la maladie dans la SLA.
Les chercheurs montrent que le dysfonctionnement de la TDP-43 a le potentiel de se propager de cellule en cellule dans le système nerveux; un processus qui pourrait contribuer à la progression de la SLA.
On considère qu’une protéine a un comportement de type prion lorsqu’elle remplit deux critères majeurs : premièrement, elle doit être capable de provoquer le changement de forme d’autres protéines normalement repliées, adoptant une forme toxique. Deuxièmement, elle doit déclencher une réaction en chaîne, se déplaçant de cellule en cellule et créant un effet domino de mauvais pliage et d’agrégation de protéines toxiques qui se propage dans tout le système nerveux. Les maladies à prions les plus connues sont la tremblante du mouton, la maladie de la vache folle chez les bovins et la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’humain.
Certains chercheurs croient qu’un mécanisme de type prion pourrait contribuer à la progression de la maladie dans la SLA. Environ 97 % des cas de SLA présentent des anomalies dans une protéine appelée TDP-43. Normalement, le TDP-43 se trouve dans le noyau d’une cellule ( compartiment central où se trouve l’ADN); cependant, chez les personnes atteintes de la SLA, il se trouve souvent dans le cytoplasme (zone à l’extérieur du noyau) où il a tendance à former des amas, ou agrégats et n’est plus capable de fonctionner correctement. On a émis l’hypothèse que la TDP-43 contribue à la progression de la maladie par la propagation de sa forme agrégée toxique, à la manière d’un prion.
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont créé en laboratoire un modèle de culture de cellulaire en trois dimensions (3D), appelé un organoïde cérébral, qui est un représentatif de tissus cérébraux humains. Des échantillons contenant des agrégats de la TDP-43, préparés à partir de tissus de la moelle épinière provenant de cinq patients atteints de la SLA, ont été injectés dans ces organoïdes cérébraux afin de déterminer si la transmission de cellule en cellule des agrégats de TDP-43 pouvait être observée.
Des chercheurs ont constaté qu’il y avait une propagation d’agrégats de TDP-43 dans l’organoïde cérébral et que cela affectait d’autres types de cellules du cerveau censés jouer un rôle dans la SLA, comme les astrocytes. Par comapraison, lorsque des échantillons préparés à partir de la moelle épinière d’individus témoins (p. ex. non malades) ont été injectés à les organoïdes, il n’y a pas eu de propagation d’agrégats de TDP-43.
Les résultats de cette étude apportent de nouvelles preuves que l’agrégation de la TDP-43 a la capacité de se propager dans le système nerveux à la manière d’un prion et que cela pourrait contribuer à la progression de la maladie dans la SLA. Des études supplémentaires sont nécessaires afin de déterminer les facteurs à l’origine de la propagation, mais le modèle 3D créé par les chercheurs pourrait être utilisé pour tester de futures stratégies de traitements visant à bloquer la transmission de cellule en cellule de l’agrégation de TDP-43.
Un nouveau marqueur biologique candidat prometteur pourrait faciliter le diagnostic précoce de SLA.
Des chercheurs ont identifié une substance qui s’accumule dans le liquide céphalorachidien (LCR) de personnes vivant avec la SLA aux premiers stades de la maladie.
Il existe un besoin non satisfait de marqueurs biologique pour les maladies neurodégénératives comme la SLA. Les biomarqueurs sont des mesures biologiques qui peuvent être utilisées pour comprendre les processus en temps réel qui se produisent dans le corps. Par exemple, le taux de cholestérol dans le sang est un biomarqueur du risque de maladie cardiaque et est utilisé comme indicateur de la réponse d’une personne aux médicaments hypocholestérolémiants. Il est urgent de disposer de biomarqueurs validés pour aider les cliniciens à diagnostiquer la SLA, à suivre la progression de la maladie et à mesurer la réponse aux traitements.
Le dysfonctionnement de la protéine appelé TDP-43 est observés dans plus de 97 % des cas de SLA. L’une des principales fonctions de la TDP-43 au sein des cellules est le traitement de molécules appelés l’ARN messager (ARNm), qui servent de plan génétique pour la fabrication des protéines. Lorsque la TDP-43 passe du noyau (où elle se trouve normalement) au cytoplasme, ce qui est une caractéristique de la SLA, elle n’est plus en mesure de remplir efficacement sa fonction normale. Les chercheurs ont découvert que lorsque les niveaux de TDP-43 dans le noyau sont réduits, les molécules d’ARNm de plusieurs gènes différents sont modifiées, ce qui mène à la création de petites protéines, appelés peptides cryptiques, qui ne seraient normalement pas présentes.
Dans cette étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse que ces peptides cryptiques pourraient servir de marqueurs biologiques pour le dysfonctionnement de la TDP-43 dans la SLA. L’équipe a d’abord développé dans un laboratoire un anticorps capable de cibler sélectivement un peptide cryptique spécifique, appelé HDGFL2, présent dans le LCR des personnes vivants avec la SLA liés au C9ORF72. Ils ont ensuite testé la capacité de cet anticorps à détecter l’HDGFL2 dans des échantillons de LCR provenant de porteurs pré-symptomatique de la mutation du C9ORF72. Remarquablement, l’équipe a constaté que le peptide cryptique était également présent chez les personnes pré-symptomatiques, ce qui suggère que le dysfonctionnement de la TDP-43 se produit à un stade précoce dans la maladie, même pré-symptomatique et qu’en combinaison avec d’autres marqueurs biologiques émergents, la détection du HDGFL2 pourrait aider à signaler l’apparition sous-jacente de la SLA avant que les symptômes ne se manifestent.
Les résultats de cette étude indiquent un nouveau marqueur biologique prometteur qui pourrait soutenir un diagnostic plus précoce et plus précis de SLA, ce qui permettrait une intervention thérapeutique rapide. Ce type de marqueurs biologiques pourrait également aider les chercheurs à surveiller l’efficacité de futurs traitements visant à restaurer la fonction de la TDP-43 et même à améliorer les essais cliniques et la conception des médicaments. Les chercheurs ont toutefois noté que des études supplémentaires sont nécessaires pour valider ces résultats chez les personnes atteintes de SLA sporadique.
Remarque importante : Ce travail est en version préliminaire, signifiant que cela n’a pas encore été révisé par des pairs dans une revue.
La compréhension du rôle du CHCHD10 et du CHCHD2 dans les processus de la maladie de la SLA.
En utilisant le poisson-zèbre comme modèle, les chercheurs ont découvert les voies biologiques altérées par les mutations dans le CHCHD10 qui pourraient contribuer à la neurodégénérescence dans la SLA.
En 2014, des mutations du gène CHCHD10 constitueraient une cause génétique de la SLA. Plus tard, en 2018, des chercheurs ont fait une découverte reliant le rôle du CHCHD10 dans la SLA à une autre protéine, CHCHD2. S’il est clair que ces deux gènes sont liés l’un à l’autre et à la SLA, la nature exacte de leur interrelation – et la manière dont ils contribuent à la neurodégénérescence – n’ont pas encore entièrement comprises. Des études antérieures suggèrent que les mutations dans le CHCHD10 et le CHCHD2 pourraient entraîner une altération du fonctionnement des mitochondries, de structures au sein des cellules qui fournissent l’énergie dont la cellule a besoin pour survivre.
Afin d’étudier plus en profondeur les rôles biologiques de CHCHD10 et de CHCHD2 dans la SLA, les chercheurs ont étudié des milliers de minuscules poissons rayés, mesurant seulement deux millimètres de long. Le poisson zèbre se prête bien à la recherche génétique, car plus de 70 % des gènes humains se trouvent également chez le poisson zèbre, de même que de nombreuses voies biologiques essentielles qui contribuent au développement.
Dans cette étude, qui a été financée en partie par une bourse de découverte de découverte de la Société canadienne de la SLA et Brain Canada de 2020, les chercheurs ont découvert que la perte de l’une ou des deux protéines, entraînait à plusieurs symptômes semblables à ceux de la SLA chez le poisson-zèbre, notamment des altérations à la jonction neuromusculaire (l’endroit où les motoneurones se connectent aux fibres musculaires), une fonction motrice altérée et une réduction de la survie. Les effets observés étaient les plus graves lorsque les deux protéines étaient perdues, suggérant que si CHCHD10 peut compenser la perte du CHCHD2 dans une certaine mesure (et vice versa), les protéines ne sont pas complétement interchangeables, ce qui signifie que chacune a ses propres fonctions indépendantes.
Des recherches plus approfondies ont révélé que la perte de l’une ou l’autre protéine avait un impact sur l’assemblage et la stabilité d’un complexe clé des mitochondries, mais que lorsque les deux protéines étaient perdues, un mécanisme compensatoire au sein de la cellule se mettait en place et rétablissait l’assemblage du complexe. Cela suggère aux chercheurs que des voies cellaires supplémentaires devaient également jouer un rôle dans l’apparition de symptômes semblables à ceux de la SLA chez le poisson zèbres, car ces symptômes étaient les plus graves lorsque les deux protéines ont été perdues, malgrés l’absence d’altération de l’assemblage du complexe.
En fin de compte, les résultats de cette étude aide à démêler les fonctions des deux protéines, ainsi que le rôle qu’elles jouent dans la SLA, fournissant une compréhension fondamentale qui pourrait ouvrir la voie à l’identification de nouvelles cibles de traitement pour la maladie. Ces découvertes soulignent l’importance de comprendre le rôle normal des protéines dans les cellules pour mieux comprendre la biologie de la SLA.
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