Partout dans le monde, les chercheurs dans le domaine de la SLA continuent d’ajouter aux travaux existants en faisant de nouvelles découvertes dans l’espoir de concrétiser un avenir sans SLA. Dans la mise à jour de la recherche d’octobre 2023, vous découvrirez les progrès réalisés dans la compréhension du stade présymptomatique de la SLA, les nouvelles lignes directrices sur les tests et les conseils génétiques, une stratégie expérimentale de remplacement cellulaire, de nouvelles connaissances sur les voies cellulaires perturbées dans la SLA, et bien plus encore.
Nous avons récemment développé un glossaire de recherche contenant une liste de termes et définitions scientifiques et médicaux pertinents à la SLA. Le glossaire a été créé pour soutenir le partage des connaissances en aidant à clarifier la terminologie qui peut ne pas être familière à nos lecteurs. Cliquez ici pour télécharger une copie.
Découvertes des biomarqueurs sanguins précoces pour la SLA : Une étape prometteuse vers une intervention rapide
Les chercheurs ont identifié des biomarqueurs sanguins spécifiques qui pourraient signaler des changements avant l’apparition des symptômes de la SLA.
Plusieurs sources de données suggèrent que des altérations métaboliques se produisent plusieurs années avant l’apparition des symptômes de la SLA. Par exemple, une étude antérieure a montré une réduction consistante de l’activité métabolique chez les porteurs présymptomatiques de mutations des gènes de la SLA par rapport aux sujets sains.
Dans cette étude, basée au Royaume-Uni, les chercheurs ont analysé les tests sanguins obtenus lors de dépistages de routine chez des personnes ayant ensuite reçu un diagnostic de SLA. À l’aide de méthodes statistiques complexes, ils ont comparé une série de marqueurs sanguins, notamment les taux de cholestérol et de triglycérides à ceux de sujets sains. L’analyse a révélé une tendance : les personnes atteintes de SLA ont connu des changements métaboliques, en particulier une baisse du cholestérol total et du cholestérol à lipoprotéines de basse densité, bien avant l’apparition de symptômes et plusieurs années avant leur diagnostic formel. Notamment, ces dernières années, d’autres groupes de recherche ont identifié des marqueurs métaboliques altéré, mais différents, avant l’apparition des symptômes.
Bien que les chercheurs notent que des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la pertinence de ces découvertes au niveau individuel, les résultats fournissent des preuves supplémentaires de l’existence d’une phase présymptomatique dans la SLA, caractérisée par des changements métaboliques. L’objectif ultime est de découvrir un signal d’alerte précoce très sensible pour la SLA, afin que l’intervention puisse avoir lieu avant que des dommages irréversibles aux motoneurones ne se produisent. Ce travail représente une étape importante dans cette direction.
Avec l’augmentation des connaissances sur les causes génétiques de la SLA, la recherche centrée sur le stade présymptomatique est devenue un domaine d’intérêt majeur dans ce domaine. La Société canadienne de la SLA a récemment parrainé et participé dans un atelier co-organisé par ALS Hope Foundation et Genetic ALS & FTD : End the Legacy, qui s’est concentré sur l’identification de lacunes dans les connaissances dans ce domaine et sur l’élaboration de lignes directrices pour la prise en charge clinique des personnes génétiquement exposées au risque de SLA. Ce changement de réflexions, avec un fort accent sur la phase présymptomatique, est essentiel pour remodeler la façon dont nous abordons le traitement de la SLA dans les années à venir.
Élaboration de lignes directrices pour les tests génétiques de la SLA afin de promouvoir la normalisation des soins et du soutien
Un panel d’experts a élaboré des lignes directrices pour soutenir toutes les parties prenantes de la communauté SLA à comprendre les avantages et les défis des tests génétiques.
Des progrès considérables ont été réalisés dans la découverte des fondements génétiques de la SLA. Plus tôt cette année, la FDA a approuvé la première thérapie génétique ciblée, connue sous le nom de tofersen ou Qalsody, conçue pour traiter la SLA liée à la mutation SOD1. Il a également été démontré que des facteurs génétiques jouent un rôle dans certains cas de SLA sporadique (non héréditaire). Alors que la recherche et les soins dans ce domaine continuent de progresser, il est essentiel que les pratiques en matière de tests génétiques suivent ces évolutions.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une approche systémique pour élaborer un ensemble de lignes directrices visant à améliorer et à normaliser les pratiques de conseil et de tests génétiques parmi les prestataires de soins de santé. Au total, 35 énoncés de lignes directrices ont été élaborés. En bref, les lignes directrices recommandent que toutes les personnes vivant avec la SLA se voient proposer des tests génétiques pour, au minimum, les quatre gènes les plus courants de la SLA : C9ORF72, SOD1, FUS, et TARDBP. Une éducation spécifique et des évaluations des risques qui devraient être fournies avant et après les tests sont également identifiées, ainsi que des instructions pour les laboratoires effectuant les tests.
Ces lignes directrices, fondées sur des données probantes, contribueront à garantir que toutes les personnes impliquées dans la communauté SLA comprennent mieux les avantages et les complexités des tests génétiques. Alors que des essais cliniques ciblant les gènes sont en cours pour plusieurs autres gènes liés à la SLA, ces lignes directrices sont rapides et aideront à promouvoir un accès équitable aux tests génétiques et aux traitements ciblant les gènes lorsqu’ils sont disponibles (et le cas échéant). Conformément aux progrès rapides dans ce domaine, la Société canadienne de la SLA travaille à développer une plateforme centrale sur son site web pour fournir des informations plus complètes et centralisées sur la génétique de la SLA. Restez à l’écoute pour plus d’information.
Progrès dans une stratégie de remplacement cellulaire pour rétablir la fonction neuromusculaire dans la SLA
Des scientifiques ont développé une technique permettant de transplanter des cellules nerveuses saines chez des souris atteintes d’une forme agressive de SLA.
La jonction neuromusculaire (JNM) est un point de connexion vital où les motoneurones, les cellules nerveuses responsables des mouvements musculaires volontaires, communiquent avec les fibres musculaires. Plusieurs chercheurs pensent que l’un des événements les plus précoces de la SLA est le détachement des motoneurones des fibres musculaires au niveau de la JNM.
Dans cette étude, les chercheurs ont entrepris de développer une stratégie pour aider à restaurer la fonction musculaire dans la SLA. À l’aide d’un modèle murin, des motoneurones sains dérivés de cellules souches ont été placées près des muscles ciblés. Les neurones transplantés ont pu former des connexions avec les cellules musculaires voisines, mais ils n’ont pas été intégrés dans les voies neuronales naturelles du corps à travers le cerveau et la moelle épinière. En conséquence, une activation externe était nécessaire pour stimuler ces neurones afin qu’ils transmettent des signaux aux cellules musculaires, et c’est là qu’une technique appelée optogénétique a joué un rôle important. En utilisant cette technique, les chercheurs ont pu déclencher l’activité des motoneurones en projetant un type de lumière spécifique sur les cellules.
Les premières expériences ont été confrontées à des difficultés, le système immunitaire attaquant les cellules transplantés, mais, une thérapie spécifique appelée H57-597 a empêché le rejet et a permis d’établir des connexions saines entre les neurones et les muscles. Avec une stimulation régulière, les chercheurs ont découvert que les connexions musculaires chez les souris devenaient plus fortes, résultant en des mouvements musculaires plus puissants et réduisant la fonte musculaire.
Bien que ces résultats soient intéressants, il est important de noter que la recherche a été conduite sur des souris et que des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si cette approche peut être appliquée aux êtres humains. La vision à long terme implique l’utilisation potentielle de dispositifs implantables afin de délivrer la stimulation externe nécessaire pour l’activité musculaire. Finalement, ce travail permet d’espérer le développement d’une nouvelle thérapie cellulaire qui pourrait potentiellement bénéficier aux personnes vivant avec la SLA à l’avenir.
Aperçus du rôle du NEK1 et de son potentiel thérapeutique dans la SLA
Une nouvelle recherche révèle les voies cellulaires affectées par des mutations du gène NEK1 dans la SLA, fournissant ainsi des connaissances fondamentales importantes pour considérer le NEK1 comme future cible thérapeutique.
En 2016, une équipe internationale de chercheurs, comprenant des scientifiques canadiens, a identifié pour la première fois le NEK1 comme un gène lié à la SLA. Les mutations du NEK1 sont à l’origine de 2 à 3 % des cas de SLA familiale et sporadique. Pourtant, les mécanismes par lesquels ces mutations contribuent au dysfonctionnement des motoneurones restent inconnus.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des motoneurones dérivés de personnes porteuses de mutations du NEK1 et de mouches à fruit pour modéliser la maladie. Les résultats ont montré que les mutations du NEK1 perturbent deux voies cellulaires vitales : le cytosquelette des microtubules et le transport nucléocytoplasmique. Il a été constaté que les mutations NEK1 interfèrent avec le fonctionnement des microtubules, qui est un composant essentiel au maintien de l’intégrité structurelle d’une cellule. De plus, ces mutations affectent également le transport nucléocytoplasmique, un processus qui implique l’échange de substances entre deux compartiments importants d’une cellule – le noyau et le cytoplasme. Les deux voies jouent un rôle essentiel pour assurer la survie des cellules et ont été impliquées dans la SLA dans de nombreuses autres études.
Des médicaments anticancéreux spécifiques, comme le paclitaxel et le traitement expérimental laulimalide, sont connus pour arrêter la division cellulaire en stabilisant les microtubules. Les chercheurs ont décidé de tester le potentiel de ces médicaments dans le contexte de la SLA et ont constaté que ces composés étaient efficaces pour restaurer les déficits liés aux mutations du NEK1 dans les deux voies. Cela suggère une possible connexion entre les deux processus cellulaires.
Il est important de souligner que ces médicaments anticancéreux peuvent être très toxiques, avec une longue liste d’effets secondaires et peuvent ne pas convenir au traitement de la SLA. Néanmoins, cette étude fournit des informations importantes sur le rôle du NEK1 dans la SLA et fournit la preuve du concept que la stabilisation des microtubules pourrait constituer une approche thérapeutique potentielle pour celle-ci. Les chercheurs s’efforcent désormais de mieux comprendre exactement comment le NEK1 régule ces voies dans les neurones humains, ce qui est important pour éclairer les futures stratégies de traitement.
Une nouvelle recherche met en lumière le mauvais placement généralisé de l’ARN et des protéines dans la SLA
Une nouvelle étude a révélé que la protéine et la mauvaise localisation des protéines et de l’ARNm dans les motoneurones affectés par la SLA pourrait être plus répandue qu’on ne le pensait auparavant.
Dans la SLA, les protéines comme la TDP-43 se déplacent souvent de leur emplacement habituel dans le noyau de la cellule (le noyau central abritant l’ADN) vers le cytoplasme (la région située à l’extérieur du noyau), où elles ont tendance à s’agréger en amas et à ne plus fonctionner correctement. Les récentes découvertes suggèrent que ce problème de mauvais placement est répandu, s’étendant au-delà de quelques protéines et incluant les molécules d’ARNm, qui jouent un rôle dans la délivrance d’instructions pour la synthèse de protéines de l’ADN situé dans le noyau.
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des cellules souches dérivées de patients atteints de la SLA présentant des mutations dans deux gènes liés à la SLA, le TARDBP et le VCP, pour créer des motoneurones en laboratoire. Ils ont séparé la cellule en deux compartiments principaux, le noyau et le cytoplasme, et ont analysé la distribution de l’ARNm et des protéines au sein de chacun. Ils ont découvert que les motoneurones affectés par la SLA présentaient une mauvaise localisation significative de centaines d’ARNm et de protéines par rapport aux cellules saines.
Le déplacement de ces ARNm et de ces protéines entre le noyau et le cytoplasme suggère des problèmes dans les mécanismes de transport interne des cellules. En outre, les ARNm et les protéines mal localisés ont tendance à davantage interagir entre eux que leurs homologues correctement positionnés. Cela suggère que lorsque ces ARNm et protéines sont mal localisés, ils pourraient par inadvertance s’entraîner les uns les autres, créant ainsi un effet de domino au sein de la cellule.
Dans le but de rétablir la localisation normale des protéines et des ARNm, les chercheurs ont testé une thérapie expérimentale appelée ML240, conçue pour bloquer l’activité de l’enzyme VCP. Ils ont constaté que cela a corrigé en partie la mauvaise localisation et réduit les dommages à l’ADN, indiquant que l’inhibition pourrait avoir un potentiel thérapeutique dans la SLA.
Les chercheurs notent que de futures études sont nécessaires pour valider ces découvertes dans différents contextes et modèles génétiques de la SLA. Quoi qu’il en soit, ce travail représente un changement dans notre compréhension de la SLA, révélant que cela implique non seulement le mouvement anormal d’une poignée de protéines, mais plutôt la mauvaise localisation généralisée de nombreuses protéines et d’ARNm, ouvrant ainsi de nouvelles voies de recherche et de traitements potentiels.
