Les progrès dans le domaine de la recherche sur la SLA se poursuivent lors du deuxième trimestre 2021. Certaines des découvertes les plus notables à ce stade de l’année comprennent l’identification d’un lien possible entre le système vasculaire et la SLA, l’identification de nouvelles stratégies de traitement pour les formes génétiques et sporadiques de la maladie, et la collecte de données précliniques qui peuvent aider à soutenir le développement clinique de futurs traitements contre la SLA.
Des chercheurs ont identifié un lien potentiel entre le système vasculaire et la SLA à un stade précoce
De nouvelles données suggèrent que le système cérébrovasculaire, qui fournit de l’oxygène et des nutriments au cerveau, peut montrer des signes précoces d’apparition de la maladie et contribuer à la variabilité de la progression observée dans la SLA sporadique.
Une récente étude parue dans le journal Nature Medicine a révélé que chez des modèles murins de SLA, un type de cellule présent dans les vaisseaux sanguins du cerveau, appelé fibroblastes périvasculaires, présente un dysfonctionnement au stade présymptomatique de la SLA, soit avant la neuroinflammation et la perte neuronale associées à la maladie. L’analyse des tissus post-mortem de patients atteints de SLA sporadique a également montré des niveaux accrus d’un marqueur protéique précis des fibroblastes périvasculaires, appelé SPP1, ce qui indique que ces cellules peuvent également jouer un rôle dans la SLA humaine.
Les chercheurs ont ensuite mesuré les niveaux de SPP1 dans le sang de 574 patients atteints de SLA sporadique provenant de quatre pays différents, et ont identifié une corrélation entre les niveaux de SPP1 au moment du diagnostic et la durée de la maladie. Les données ont démontré que des niveaux plus élevés de SPP1 lors du premier rendez-vous à la clinique étaient souvent associés à une progression plus agressive et à une survie plus courte.
Les résultats de cette étude sont importants pour diverses raisons. Premièrement, les chercheurs ont identifié un dysfonctionnement cellulaire qui semble se produire avant la perte des motoneurones, ce qui pourrait faire des fibroblastes périvasculaires une cible importante des futurs traitements contre la SLA. Deuxièmement, la corrélation entre les niveaux de SPP1 et la survie suggère que cette protéine pourrait aider à mieux prédire la progression de la SLA sur une base individuelle. Enfin, les données suggèrent que le niveau de SPP1 pourrait également servir de biomarqueur diagnostique pour la SLA, ce qui est important pour permettre d’établir un diagnostic et de commencer un traitement de façon plus précoce. Étant donné que la SLA aura bientôt son premier essai clinique présymptomatique qui portera sur un traitement ciblant les gènes, il pourrait bientôt être possible de procéder à l’examen des niveaux de SPP1 chez les porteurs de la maladie qui présentent des mutations génétiques connues avant l’apparition des symptômes.
Une nouvelle étude fournit des données probantes supplémentaires pour soutenir une nouvelle stratégie de traitement contre la SLA associée au gène C9ORF72
Des chercheurs ont mis au point un nouveau type d’oligonucléotide antisens (OAS) prometteur dans le traitement d’une forme héréditaire de la SLA.
Les mutations du gène C9ORF72 sont la cause génétique la plus fréquente de la SLA. Ces mutations sont uniques puisque contrairement à la plupart des autres gènes liés à la SLA, qui présentent souvent une erreur dans un seul segment d’ADN, les mutations du gène C9ORF72 touchent un segment d’ADN qui est anormalement répété des centaines ou même des milliers de fois. Ces mutations répétées entraînent une production moindre de la protéine C9ORF72 normale, mais créent également des sous-produits toxiques, tels que des formes d’ARN contenant des répétitions qui peuvent s’accumuler dans les cellules.
Dans une étude publiée récemment dans la revue Nature Communications, les chercheurs ont mis au point des OAS stéréopurs qui ont montré une activité améliorée et qui ont pu cibler de façon précise les molécules d’ARN toxiques contenant des répétitions dans plusieurs modèles cellulaires et des modèles murins de la SLA. Après avoir effectué un traitement à l’aide de ces OAS, ils ont découvert que les cellules produisaient des niveaux inférieurs de sous-produits liés à la maladie tout en maintenant une production saine de la protéine C9ORF72 normale.
Ces données précliniques encouragent les chercheurs, qui soutiennent davantage l’idée que le ciblage sélectif de l’ARN contenant des répétitions peut constituer une méthode thérapeutique viable pour le traitement de la SLA associée à la protéine C9ORF72. Ces données fondamentales offrent plus d’espoir quant au succès de l’essai clinique de phase I’évaluant le BIIB078, un OAS conçu pour traiter la SLA liée à la protéine C9ORF72, qui est en cours et qui est mené par Biogen. De plus, Wave Life Science, qui a mené et commandité cette étude, devrait lancer un essai clinique de phases Ib et IIa plus tard cette année pour évaluer son traitement de recherche qui utilise cette technologie stéréopure, le WVE-004.
Un nouveau composé pourrait aider à protéger les motoneurones supérieurs dans les modèles de SLA
Les scientifiques ont identifié un nouveau composé, appelé NU-9, qui semble avoir des répercussions sur les principaux déficits cellulaires liés à la SLA et protéger contre la perte des motoneurones supérieurs dans les modèles cellulaires et animaux.
La SLA est une maladie caractérisée par la perte des motoneurones supérieurs et inférieurs. Les motoneurones supérieurs proviennent du cerveau et transmettent les signaux de mouvement volontaire du cerveau vers la moelle épinière. Les motoneurones inférieurs, quant à eux, proviennent de la moelle épinière et transmettent ces signaux de la moelle épinière aux muscles. À ce jour, une grande partie de la recherche sur la SLA s’est concentrée sur la santé des motoneurones inférieurs, bien que les motoneurones supérieurs jouent également un rôle important, mais moins bien compris, dans la maladie.
Dans le cadre de cette étude, publiée dans la revue Clinical and Translational Medicine, les chercheurs ont identifié deux causes courantes de perte des motoneurones supérieurs dans les modèles de patients et de souris atteints de SLA. Ils ont découvert que la perte des motoneurones supérieurs semble provenir de problèmes avec les mitochondries, les structures productrices d’énergie dans les cellules, et avec le réticulum endoplasmique, les structures où les protéines sont fabriquées. Cependant, lorsque les chercheurs ont traité des cellules avec le composé semblable au médicament NU-9, ils ont découvert que la structure et l’intégrité des mitochondries et du réticulum endoplasmique semblaient être préservées.
Les chercheurs ont utilisé des modèles murins liés à deux protéines différentes associées à la SLA, SOD1 et TDP-43, qui auraient des causes sous-jacentes très différentes de la SLA. Ils ont constaté que les souris SOD1 étaient capables de mieux performer par rapport aux souris témoins dans l’un des deux tests fonctionnels menés au cours de la période de 60 jours où elles ont été étudiées. Les souris TDP-43 ont semblé faire mieux que les souris témoins dans les deux tests fonctionnels jusqu’à la marque des 120 jours. Le composé NU-9 n’a pas montré d’effet dans la prévention de la dégénérescence des motoneurones inférieurs dans les modèles de SLA étudiés.
Les données de cette étude sont prometteuses, puisqu’elles montrent que le composé NU-9 peut retarder la perte des motoneurones supérieurs dans deux modèles différents de souris atteintes de SLA. Compte tenu des similitudes entre les motoneurones supérieurs des souris et des humains au niveau cellulaire, les chercheurs espèrent que le composé NU-9 pourra avoir un effet similaire chez les personnes atteintes de SLA. Ils notent cependant qu’avant d’effectuer des tests cliniques chez l’homme pour évaluer le composé NU-9, des études plus détaillées devront être menées pour analyser plus en profondeur les propriétés et la toxicologie de ce nouveau médicament potentiel.
Aperçu de la mécanique du rôle de l’inflammation régulée par la protéine RIPK1 dans la SLA
Des études antérieures portant sur plusieurs modèles murins de SLA ont montré que l’inhibition de la protéine RIPK1, qui est liée à la neuroinflammation et à la mort cellulaire, présente un bienfait thérapeutique. De nouvelles recherches fournissent un aperçu du mécanisme par lequel le blocage de l’activité de la protéine RIPK1 peut avoir un effet protecteur.
La protéine RIPK1 est essentielle pour réguler l’inflammation et la mort cellulaire dans l’ensemble de l’organisme. Une étude récemment publiée dans la revue PNAS a analysé les voies sous-jacentes par lesquelles la protéine RIPK1 peut contribuer à la maladie. En utilisant une technologie sophistiquée à haute résolution permettant d’analyser individuellement des cellules, les chercheurs ont pu identifier un sous-ensemble de cellules microgliales qui semblent s’activer en raison de l’activité de la protéine RIPK1. Les cellules microgliales, qui sont les cellules immunitaires du système nerveux central, se trouvent partout dans le cerveau et la moelle épinière. Elles jouent habituellement un rôle protecteur, mais si elles sont suractivées, elles peuvent devenir toxiques pour les motoneurones. Les résultats de l’étude suggèrent qu’un sous-ensemble de cellules microgliales qui deviennent suractivées en réponse à la protéine RIPK1 et qui peuvent jouer un rôle important dans la progression de la maladie.
Des inhibiteurs de RIPK1 ont déjà été évalués dans le cadre d’essais cliniques sur la SLA humaine. En partenariat avec la société pharmaceutique Sanofi, Denali Therapeutics a précédemment mené une étude de phase I pour évaluer le médicament DNL747, un inhibiteur à petite molécule de RIPK1, dans le développement de la SLA. Ils ont finalement mis un terme à l’étude, puisqu’il était devenu évident que des doses plus élevées du médicament seraient nécessaires pour avoir un effet thérapeutique, mais les études précliniques ont révélé de possibles risques pour la sécurité lors d’une augmentation de la dose. Denali s’est maintenant concentrée sur le développement d’un inhibiteur de RIPK1 de nouvelle génération pour la SLA, le DNL788, qu’ils prévoient mettre à l’étude dans le cadre d’un essai clinique.
Les résultats de cette étude révèlent un mécanisme par lequel l’inhibition de la protéine RIPK1 peut réduire la neuroinflammation dans la SLA et ainsi ralentir la progression de la maladie. L’étude identifie également des biomarqueurs potentiels pouvant être analysés dans les essais cliniques à venir des inhibiteurs de RIPK1, qui sont nécessaires pour garantir que le médicament a l’effet souhaité sur l’organisme.
Les chercheurs identifient une nouvelle voie cellulaire qui pourrait constituer une cible thérapeutique pour dans la SLA liée au gène CHCHD10
Une nouvelle étude suggère qu’une voie cellulaire précise, appelée PINK1, pourrait jouer un rôle principal dans la toxicité associée aux mutations du gène CHCHD10 dans la SLA.
En 2014, des mutations du gène CHCHD10 constitueraient une cause génétique de la SLA. On ne comprend pas encore exactement comment ces mutations conduisent à la perte des motoneurones chez les personnes atteintes de SLA. Des études antérieures suggèrent que les mutations du gène CHCHD10 pourraient entraîner le dysfonctionnement des mitochondries, qui sont des structures à l’intérieur des cellules qui leur fournissent l’énergie nécessaire pour survivre.
Dans le cadre de cette étude publiée dans la revue Nature Communications, les chercheurs en laboratoire ont tenté de mieux comprendre la biologie de la SLA liée au gène CHCHD10 à l’aide de modèles cellulaires et de modèles de mouches à fruit (drosophiles). Leurs travaux ont révélé que les mutations du gène CHCHD10 ont rendu plus insoluble une autre protéine liée à 97 % de tous les cas de SLA, la protéine TDP-43, et ont fait en sorte qu’elle s’agglutine dans les cellules des mitochondries. Ce phénomène a également conduit à l’activation d’une voie cellulaire appelée PINK1, qui est connue pour jouer un rôle dans l’élimination des mitochondries endommagées dans les cellules.
En s’appuyant sur ces données, les chercheurs ont ensuite exploré s’ils pouvaient inverser la toxicité associée aux mutations du gène CHCHD10 en activant des voies qui favorisent la santé et le bon fonctionnement des mitochondries. En utilisant de petites molécules qui pourraient empêcher la protéine TDP-43 de s’agglutiner dans les mitochondries et d’inhiber l’activation des voies PINK1, les chercheurs ont pu réduire la dégénérescence et restaurer la santé des mitochondries dans les modèles cellulaires et les modèles de mouches de la SLA.
Les résultats de cette étude suggèrent que la restauration de la fonction des mitochondries en ciblant la voie PINK1 peut représenter une stratégie de traitement prometteuse pour la SLA associée au gène CHCHD10 et mettre davantage en évidence le dysfonctionnement des mitochondries comme cible thérapeutique potentielle pour toutes les formes de SLA. En partenariat avec la Fondation Brain Canada, la Société canadienne de la SLA finance actuellement une étude visant à mieux comprendre le rôle des mutations du gène CHCHD10 dans la SLA à l’aide de modèles génétiques cellulaires et de modèles de poissons-zèbres, dont les résultats pourraient aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la maladie.
