Que se passe-t-il à ce moment-ci de l’année en matière de la recherche sur la SLA sur le plan mondial? Découvrez : les progrès réalisés par les chercheurs en ce qui concerne l’élaboration de nouveaux et de meilleurs modèles pour étudier la SLA en laboratoire; les connaissances acquises sur la progression de la SLA au niveau cellulaire; les nouveaux composés identifiés comme étant des stratégies possibles de traitement de la SLA; et les résultats d’une étude clinique prometteuse de phase II et III.
Nouvelles perspectives en matière de la progression de la SLA au niveau cellulaire
En règle générale, les symptômes de la SLA apparaissent en premier dans un endroit particulier du corps et ils progressent éventuellement vers la paralysie généralisée. Pour la première fois, les chercheurs ont pu suivre la progression de la maladie à travers tout le corps au niveau cellulaire au moyen d’une nouvelle approche novatrice appelée la « transcriptomique spatiale ».
Il est bien reconnu que des facteurs génétiques jouent un rôle dans l’apparition de la SLA. Au niveau cellulaire, les scientifiques peuvent déterminer si certains gènes se voient activés ou « exprimés » en recherchant l’acide ribonucléique (ARN), à savoir une substance créée par les gènes. Au moyen d’une nouvelle technologie très précise, les chercheurs du New York Genome Center ont analysé l’expression du gène sur des modèles animaux de la SLA, et ce, tout au long de la progression de la maladie.
Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont prélevé 76 000 expressions du gène provenant des sections de la moelle épinière de 1 200 souris. Des échantillons ont été prélevés dans différentes sections de la moelle épinière et à différents stades de progression de la maladie (pré-symptomatique, apparition, symptomatique, et phase terminale), ce qui a permis aux chercheurs de suivre son évolution au fil du temps.
Les chercheurs ont également prélevé 60 000 expressions du gène provenant du don post-mortem de 80 sections de la moelle épinière de sept patients atteints de SLA. Ces échantillons étaient représentatifs de la phase terminale de la maladie, mais ils ont été prélevés de différentes sections de la moelle épinière et ceci a permis aux chercheurs de détecter les différences qui existent entre différentes sections de la moelle épinière humaine.
La grande quantité de données a permis aux chercheurs de mieux comprendre la progression de la SLA. Par exemple, les chercheurs ont constaté que des cellules spécialisées appelées microglies, à savoir les principales cellules immunitaires du cerveau et de la moelle épinière, ont cessé de fonctionner normalement avant que n’apparaissent les symptômes de la SLA. Le travail accompli a permis aux chercheurs de mettre sur place une « carte » des changements liés à la maladie dans plusieurs types de cellules et a révélé certaines façons dont les différentes cellules communiquent entre elles.
Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour déterminer si les changements observés faisaient partie de la cause de la SLA ou s’il s’agissait plutôt de la réponse du corps à la maladie. Néanmoins, ce travail améliore grandement notre compréhension du système nerveux au niveau cellulaire et les chercheurs estiment que l’information recueillie à partir de ce type d’études pourrait un jour mener à l’élaboration de biomarqueurs qui permettront de diagnostiquer la SLA plus tôt et de tester de nouveaux traitements contre la SLA.
L’entreprise AB Science annonce les résultats de son étude clinique de phase II et III sur l’emploi du Masitinib pour traiter la SLA
L’entreprise pharmaceutique AB Science a récemment publié les résultats positifs obtenus par son étude clinique de phase II et III sur l’emploi du masitinib pour traiter la SLA qui ont montré que le médicament pouvait permettre de ralentir le déclin fonctionnel de la personne atteinte. 394 participants se sont inscrits à l’étude et celle-ci a duré 48 semaines.
Le masitinib, inhibiteur de la tyrosine-kinase, est un médicament qui cible les cellules du corps qui jouent un rôle important dans le système immunitaire. Des études précliniques ont indiqué que le médicament masitinib pouvait diminuer l’inflammation à l’intérieur du système nerveux qui, croit-on, constitue un facteur dans l’évolution de la SLA.
L’étude a atteint son objectif principal et les participants qui ont reçu la plus forte dose de masitinib (4,5 mg / kg / jour), en combinaison avec le médicament riluzole, ont montré que leur déclin fonctionnel (tel que mesuré par l’échelle ALSFRS-R) s’était ralenti de 27 %. Cette combinaison de masitinib et de riluzole a également ralenti le déclin de leur qualité de vie (tel que mesuré par le sondage ALSAQ-40) de 29 % et le déclin de leur fonction respiratoire (tel que mesuré par la capacité vitale forcée) de 22 %.
À l’image d’autres traitements, comme le médicament edaravone qui a récemment été approuvé, des analyses ultérieures ont montré que le masitinib a le plus grand effet pour ceux dont la maladie n’a pas encore beaucoup progressé.
Dans l’ensemble, les chercheurs sont encouragés par ces premiers résultats. Une étude clinique de phase III sur l’emploi du masitinib menée sur le plan mondial devrait permettre de confirmer l’efficacité du médicament et elle sera dirigée par la Dre Angela Genge, chercheuse canadienne de l’Institut neurologique de Montréal. On s’attend à ce que 495 participants du Canada, des États-Unis et d’Europe s’inscrivent à cette étude. Parlez à votre neurologue pour savoir si l’étude fera du recrutement près de chez vous.
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Les chercheurs mettent au point un modèle permettant d’étudier en laboratoire les neurones moteurs qui sont résistants à la SLA
Il arrive souvent que les personnes dont la maladie a progressé jusqu’à la paralysie avancée continuent tout de même d’avoir le contrôle de leurs yeux, mais les chercheurs ne savent toujours pas exactement pourquoi. Pour une raison quelconque, les neurones moteurs qui contrôlent les mouvements oculaires, appelés neurones oculomoteurs, sont plus résistants à la SLA.
Il peut être difficile d’étudier les neurones oculomoteurs chez les animaux et les humains en raison de la faible abondance de ce type de cellules dans le cerveau. En conséquence, des chercheurs de l’Institut Karolinska en Suède ont entrepris de mettre au point un meilleur modèle pour étudier les neurones oculomoteurs en laboratoire.
Dans le cadre d’une étude menée en juin 2019, les chercheurs ont utilisé la technologie des cellules souches pour générer une forte proportion de neurones oculomoteurs à partir de cellules souches embryonnaires de souris. Après une analyse approfondie, les chercheurs ont pu confirmer que les cellules produites en laboratoire étaient des neurones oculomoteurs dotés de propriétés très semblables à celles que l’on retrouve dans le cerveau humain.
Des études préliminaires menées sur les neurones oculomoteurs ont révélé qu’une certaine voie de signalisation favorisant la survie, appelée Akt, était amplifiée dans ces cellules. Ce constat a amené les chercheurs à conclure que la voie de signalisation appelée Akt pouvait potentiellement être à la base de la résistance à la SLA des neurones oculomoteurs.
Les chercheurs espèrent que d’autres études utilisant ces neurones oculomoteurs, autrement dit qu’un nouveau modèle de lutte contre la SLA, permettra de mieux comprendre les mécanismes responsables de la résistance à la SLA et d’obtenir des informations importantes qui pourraient servir à ralentir ou à arrêter la dégénérescence d’autres types de cellules plus vulnérables.
Le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA finance actuellement un projet dirigé par le Dr Richard Robitaille, chercheur et professeur à l’Université de Montréal, qui étudie la résistance des neurones oculomoteurs à la SLA, notamment dans une région du corps appelée la jonction neuromusculaire. Découvrez ce projet emballant.
Identification de petits composés moléculaires susceptibles de réduire l’agglutination de la protéine TDP-43 dans les cellules
Dans une récente étude publiée dans la revue Neuron, des chercheurs de la Faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont entrepris d’identifier de petits composés moléculaires susceptibles de réduire la formation de granules de stress dans les cellules. Les chercheurs espèrent que les composés identifiés dans le cadre de cette étude pourront servir de point de départ pour la mise au point de nouvelles thérapies contre la SLA.
Les granules de stress sont des structures qui se forment au sein des cellules en réponse à divers stress (comme l’exposition à des températures élevées ou basses, à des toxines ou à la maladie) pour protéger certains composants cellulaires importants. Les granules de stress sont censés se former temporairement, cependant, lorsqu’il s’agit de la SLA, il arrive souvent qu’ils ne se démontent pas et certaines protéines, comme la protéine TDP-43, peuvent rester piégées.
Lorsqu’elles sont piégées dans ces agglutinations provoquées par le stress, les protéines comme TDP-43 n’arrivent pas à remplir leur fonction normale et cela peut nuire à la santé de la cellule. Ainsi, les chercheurs estiment que les stratégies visant à rétablir la dynamique des granules de stress dans les cellules pourraient représenter une nouvelle piste importante en ce qui concerne le traitement de la SLA.
En utilisant les neurones moteurs provenant des cellules souches de patients atteints de SLA qui ont une mutation TDP-43 ou FUS comme modèle, les chercheurs ont exposé les neurones moteurs à une toxine appelée puromycine pour induire le stress. Ils ont ensuite étudié des milliers de petits composés moléculaires pour déceler ceux qui étaient dotés de la capacité de changer la dynamique observée dans les granules de stress, et ils ont constaté que plusieurs composés étaient capables de réduire la taille et le nombre des agglutinations.
Puisque TDP-43 affiche un comportement anormal dans les cellules de 97 % des cas de SLA, les stratégies de traitement visant à rétablir la fonction normale et la dynamique de la protéine, telle que la stratégie décrite dans cette étude, pourraient avoir de vastes répercussions pour le traitement de la SLA. Les chercheurs reconnaissent toutefois que le bienfait thérapeutique des petites molécules identifiées doit encore être confirmé dans des organismes modèles (tels que les souris) avant qu’un traitement éventuel puisse un jour être testé chez les patients.
Les chercheurs mettent au point un nouveau modèle animal pour mieux comprendre la SLA liée au gène C9ORF72
Une équipe de chercheurs basés en Chine a mis au point un nouveau modèle murin de la SLA qui leur permet d’étudier les problèmes de motricité liés à la mutation génétique la plus répandue de la SLA.
Les mutations d’un gène appelé C9ORF72 représentent la cause génétique la plus courante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Le gène C9ORF72 contient normalement un court segment d’ADN répété qui, chez certaines personnes atteintes de SLA, est considérablement allongé de plusieurs centaines ou plusieurs milliers de répétitions.
Dans les cellules, les mutations du gène C9ORF72 sont responsables de la production de cinq petites protéines différentes, appelées protéines dipeptides répétées. On estime que ces protéines dipeptides répétées contribuent à la neurodégénérescence que l’on constate dans la SLA. Des études antérieures sur les effets des protéines dipeptides répétées dans des lignées de cellules et chez la mouche drosophile indiquent que l’une de ces protéines, appelée poly-PR, est particulièrement toxique. On ignore encore, cependant, le rôle exact que joue la protéine poly-PR dans la SLA liée au gène humain C9ORF72.
Pour mieux comprendre le rôle que la protéine poly-PR pourrait potentiellement jouer dans la SLA, les chercheurs ont mis au point un modèle murin de la SLA où les souris produisent des poly-PR spécifiquement dans des neurones. Les chercheurs ont constaté que ces souris présentaient des problèmes de motricité, qu’elles perdaient des neurones moteurs, et qu’il y avait inflammation du cerveau et de la moelle épinière, ce qui est typique de la SLA.
Ce nouveau modèle murin permettra aux chercheurs d’étudier les mécanismes qui sous-tendent les problèmes de motricité constatés dans la SLA liée au gène C9ORF72. Dans les modèles murins précédents, il arrivait souvent que les animaux n’affichassent que les problèmes comportementaux ou cognitifs qui sont communs dans la démence frontotemporale. Ainsi, les nouveaux modèles murins permettront aux chercheurs sur la SLA d’utiliser un nouvel outil pour obtenir une meilleure compréhension des symptômes associés aux mutations C9ORF72.
