Partout dans le monde, les chercheurs dans le domaine de la SLA continuent d’ajouter aux travaux existants en faisant de nouvelles découvertes dans l’espoir de concrétiser un avenir sans SLA. Dans le bulletin d’information sur la recherche de juin 2022, vous découvrirez les progrès réalisés par les chercheurs dans la compréhension du rôle astrocytes dans la progression de la maladie, les mutations génétiques qui pourraient protéger contre la SLA, les progrès dans notre compréhension de la biologie complexe qui sous-tend la perte des motoneurones dans les cas de SLA liés au C9ORF72, et des résultats prometteurs d’un essai clinique pilote sur la SLA.
Nous avons récemment développé un glossaire de recherche contenant une liste de termes et définitions scientifiques et médicaux pertinents à la SLA. Le glossaire a été créé pour soutenir le partage des connaissances en aidant à clarifier la terminologie qui peut ne pas être familière à nos lecteurs. Cliquez ici pour télécharger une copie.
Nouvelles connaissances sur le rôle des astrocytes dans la progression de la SLA
Les chercheurs ont identifié la voie cellulaire au sein des astrocytes qui pourrait jouer un rôle dans la propagation de la SLA et pourrait servir de cible pour de futures thérapies.
Les astrocytes sont des cellules de soutien spécialisées du cerveau qui remplissent un large éventail de fonctions; vous pouvez les considérer comme des assistants personnels de vos neurones. La recherche sur la SLA s’est traditionnellement concentrée sur les motoneurones, car ce sont les cellules perdues au cours de la progression de la maladie, mais il reste encore beaucoup à apprendre sur le rôle des astrocytes dans la maladie.
Dans cette étude, les chercheurs ont étudié une protéine spécifique des astrocytes, appelé connexine 43 (ou Cx43), qui joue un rôle dans la création des canaux ouverts que les astrocytes utilisent pour communiquer avec les cellules voisines. Ces canaux contenant Cx43 permettent aux astrocytes d’envoyer des molécules de signalisation directement dans d’autres cellules. Cependant, en période de stress, ces canaux peuvent également permettre le transport de facteurs potentiellement toxiques vers les motoneurones.
Dans le cadre de l’étude, l’équipe de recherche a analysé des échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) et de tissus post-mortem de patients atteints de la SLA et a constaté une augmentation des niveaux de Cx43 par rapport aux témoins sains, les niveaux les plus élevés étant observés chez les personnes dont la maladie progresse le plus rapidement. L’équipe a également étudié des astrocytes créés en laboratoire à partir de cellules souches dérivées de patients et a découvert que ces astrocytes avaient des niveaux de Cx43 accrus et, lorsque ceci sont mélangés avec les motoneurones dans une boîte, induisaient la mort des motoneurones.
D’autre part, en utilisant un modèle murin de la SLA, les chercheurs ont montré que l’épuisement du Cx43 des astrocytes ralentissait la progression de la maladie et prolongeait la survie. Cela a conduit les chercheurs à vérifier si l’ajout d’un bloqueur connu des canaux contenant du Cx43 pouvait servir de stratégie de traitement potentiel de la SLA. Ils ont découvert que le tonabersat, un médicament développé à l’origine pour le traitement de migraine et de l’épilepsie, était capable de bloquer la mort des motoneurones induite par les astrocytes dans des cultures cellulaires et de modèle animal.
Dans l’ensemble, les résultats de cette étude fournissent des preuves supplémentaires que les astrocytes jouent un rôle dans la progression de la SLA et identifient une nouvelle cible pour le futur biomarqueur et le développement thérapeutique dans la biologie de la SLA qui mérite plus d’attention.
Des analyses génétiques révèlent des mutations d’ADN qui pourraient protéger contre la SLA
Le séquençage des gènes révèle que des mutations dans la région non condante d’un gène appelé IL18RAP peuvent réduire de cinq fois le risque de développer la SLA.
Situé au cœur du noyau de chaque cellule du corps, l’ADN contient le plan directeur — l’ensemble complet d’instructions génétiques requises pour permettre au corps de grandir, de vivre et de se reproduire. L’ADN ressemble à une échelle torsadée composée de 3,2 milliards de paires de blocs de construction. Une technologie comme le séquençage du génome entier permet aux scientifiques de lire l’ensemble complet d’ADN d’une personne, connu sous le nom de génome.
Ce qui pourrait vous surprendre, c’est que sur les 3,2 milliards de nucléotides présents dans le génome humain, seuls 1 à 2 % environ codent réellement pour la formation de protéines – les petits soldats de la cellule responsables de presque toutes les fonctions cellulaires nécessaires au maintien de la vie. Jusqu’à récemment, le but des 98 à 99 % restants d’ADN non codant n’était pas claire pour les chercheurs, ces régions souvent appelées « ADN indésirable ». Cependant, les chercheurs ont appris que l’ADN non codant remplit des fonctions importantes dans l’organisme, en particulier lorsqu’il s’agit de réguler la fonction (p. ex., activer, désactiver) des gènes codant pour les protéines.
Dans cette étude, les chercheurs ont analysé les séquences d’ADN complètes de 6 139 personnes vivant avec la SLA et de 70 403 témoins non atteints de la SLA. Les résultats ont montré que les mutations dans une région non codante du gène IL18RAP étaient extrêmement rares chez les personnes vivant avec la SLA, mais pour les quelques patients atteints de la SLA porteurs de mutations dans cette région, l’apparition de la maladie était considérablement retardée.
La protéine créée à partir de la région codante du gène IL18RAP est connue pour avoir un effet sur la microglie, les cellules immunitaires du système nerveux central (SNC). La microglie joue généralement un rôle protecteur dans le SNC, mais si elle est suractivée, elle peut devenir toxique pour les motoneurones. Une théorie est que la suractivation de la microglie peut augmenter la neuroinflammation chez les personnes atteintes de la SLA et accélère la progression de la maladie.
Pour mieux comprendre le mécanisme responsable de la réduction du risque et du retardement de l’apparition de la SLA, les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition génétique pour reproduire en laboratoire les effets de ces mutations protectrices sur la microglie créée à partir de cellules souches dérivées de patients. Ils ont découvert que les mutations rendaient la microglie moins toxique pour les motoneurones environnants en réduisant les voies neuroinflammatoires.
Les résultats de cette étude démontrent l’importance d’analyser également la vaste partie non codante du génome, qui dans le passé a souvent été négligée. Les chercheurs ont ainsi identifié une nouvelle voie neuroprotectrice qui pourrait potentiellement être ciblée par des moyens thérapeutiques. Des futures études seront nécessaires pour déterminer si la modulation de cette voie peut avoir un effet positif chez les personnes vivant avec la SLA.
Progrès dans la compréhension des voies cellulaires qui contribuent à la SLA liée au gène C9ORF72
Une nouvelle étude détaille les effets en aval des mutations du gène C9ORF72, qui pourraient contribuer à une partie de la toxicité cellulaire observée dans la SLA.
Dans les cellules, des mutations du gène C9ORF72 conduisent à la production de cinq petites protéines différentes, appelées protéines dipeptides répétées (DPR). Il a été démontré que ces protéines DPR s’accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de la SLA liée au gène C9ORF72.
Des études antérieures menées sur des modèles cellulaires et animales ont montré que sur les cinq protéines DPR produites, deux sont considérées comme les plus toxiques (appelées poly-PR et poly-GR). Bien que ces protéines et d’autres protéines DPR aient été proposées pour interférer avec de nombreux processus cellulaires différents, le rôle exact qu’elles jouent dans la maladie n’est actuellement pas clair.
Les chercheurs ont précédemment examiné les interactions cellulaires des poly-PR et du poly-GR et ont découvert que ces protéines se lient souvent à la machinerie traductionnelle au sein de la cellule. Il s’agit de la zone dans les cellules où l’information génétique est convertie en protéines, un processus vital pour tous les organismes vivants. Et l’on pense que cette interaction interfère avec la production de toutes les protéines au sein de la cellule.
Pour mieux comprendre comment cette interaction se produit, les chercheurs ont utilisé une technique à haute résolution appelée microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) qui leur ont permis de voir exactement comment les protéines DPR bloquent la traduction des protéines dans les cellules, fournissant une base structurelle à leur toxicité. Les chercheurs notent toutefois que cela ne représente qu’une des nombreuses voies impactées par les protéines DPR qui pourraient contribuer à la maladie.
Les résultats de cette étude nous permettent de mieux comprendre la biologie complexe qui accompagne la perte de motoneurones dans la SLA liés au gène C9ORF72. En outre, les informations structurelles obtenues fournissent aux chercheurs une base pour développer d’autres moyens de traiter la toxicité potentielle des DPR chez les personnes porteuses de mutations du gène C9ORF72, la cause génétique la plus courante de la SLA.
Résultats intriguant d’un petit essai clinique précoce sur la SLA
Des résultats prometteurs d’essais cliniques suggèrent que l’ILB®, un traitement expérimental développé par la société biopharmaceutique suédoise TikoMed, pourrait avoir un avantage clinique dans la SLA.
L’ILB® contient une version modifiée d’un composé appelé sulfate de dextran et est censé cibler plusieurs voies cellulaires de l’organisme qui jouent un rôle dans la santé, dans l’autoréparation et dans la protection des motoneurones.
Cet essai clinique ouvert de phase 2 a recruté treize patients atteints de la SLA qui ont reçu des injections sous-cutanées (sous la peau) d’ILB® sur une période de cinq semaines. Les participants ont ensuite été suivis pendant 70 jours supplémentaires pour déterminer l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité éventuelle de l’ILB®.
Les résultats de l’étude ont été récemment publiés dans la revue à comité de lecture PLOS ONE. Il y a eu peu d’effets secondaires et aucun problème de sécurité sérieux après l’injection d’ILB®. En examinant d’autres mesures, les chercheurs ont constaté que les scores d’évaluation de ALSFRS-R et Norris augmentaient après cinq semaines de traitement, suggérant une amélioration fonctionnelle. Les bénéfices thérapeutiques observés ont cependant diminué trois à quatre semaines après la dernière dose.
Après l’injection d’ILB®, on a constaté une augmentation subséquente des taux de plasmatiques sanguins du facteur de croissance des hépatocytes (HGF), une substance naturellement créée par notre organisme et connue pour avoir un effet protecteur sur les motoneurones et les cellules musculaires. Les chercheurs pensent que le bénéfice fonctionnel observé peut, en partie, être dû à l’augmentation des niveaux de HGF. L’idée que le HGF puisse être une cible importante dans la SLA est soutenue par de nombreuses données précliniques et par une étude distincte évaluant une thérapie génétique, appelée Engensis, qui vise à augmenter les niveaux de HGF dans les neurones et cellules de soutien et a eu des résultats positifs dans un essai clinique antérieur de phase 1/2. L’Engensis est actuellement testé dans une étude de suivi de phase 2, commanditée par la société de biotechnologie coréenne Helixmith Co.
Il est important de noter que les chercheurs soulignent que les lecteurs doivent être extrêmement prudents dans l’interprétation de ces résultats en raison de plusieurs limites de l’étude, notamment la petite taille, la nature ouverte de l’étude, et le manque d’analyses statistiques rigoureuses. Il est bien connu que les études ouvertes (où les participants savent qu’ils reçoivent le médicament actif) ont de forts effets placebo qui peuvent influencer les résultats.
Dans l’ensemble, cependant, les données suggèrent que l’ILB® est sûr, bien toléré et a un effet potentiel de modification de la maladie dans la SLA. D’autres études visant à déterminer le dosage optimal, la durée du traitement et les éventuels effets à long terme de l’ILB® sont en cours.
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