Bienvenue à la mise à jour de mai 2020 sur la recherche sur la SLA. En ces temps d’incertitude, il est rassurant de savoir que les développements de la recherche sur la SLA se poursuivent dans le monde entier. Ce mois-ci, vous découvrirez les progrès réalisés par les chercheurs dans l’élaboration de nouvelles stratégies de traitement et le développement de modèles en laboratoire pour mieux comprendre la SLA, ainsi que dans la compréhension de la façon dont se développe et progresse la SLA dans le corps.
Des chercheurs canadiens contribuent grandement à améliorer la compréhension clinique et biologique de la SLA.
Déjà cette année, des chercheurs canadiens ont grandement contribué à améliorer la compréhension globale de la SLA. Voici quelques exemples des découvertes novatrices qu’ont faites ces Canadiens.
La Dre Yana Yunusova du Sunnybrook Research Institute et de l’Université de Toronto a mené une étude qui analyse la parole pour permettre une détection plus précoce de la SLA bulbaire. Les changements de la parole ou des capacités de déglutition sont des symptômes courants de la SLA bulbaire. Les participants à l’étude ont été invités à lire certains passages et les enregistrements de leur parole ont été analysés pour évaluer les paramètres de leur parole, tels que le débit de parole et le synchronisme des pauses. Les chercheurs ont découvert qu’en utilisant cette technique, ils étaient capables de détecter des changements précoces et progressifs associés à la SLA bulbaire avant l’apparition de symptômes évidents. La Dre Yunusova continuera de faire progresser ce travail sur la parole qui bénéficie d’une subvention par titre 2019 de la Société canadienne de la SLA, en partenariat avec Orangetheory Fitness Canada.
Le Dr Richard Robitaille de l’Université de Montréal a exploré le rôle que le genre peut jouer dans la progression de la SLA. Il a identifié des différences spécifiques au genre chez les patients atteints de SLA et dans certains modèles animaux, cependant, les mécanismes sous-jacents à ces différences demeurent mal compris. Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont constaté que les motoneurones des souris femelles sont plus susceptibles de modifier leur structure dans le but de compenser la perte neuronale, mais qu’en fin de compte, cela pourrait en fait s’avérer encore plus nuisible à la survie. Ces constatations soulignent l’importance de réaliser d’autres études à grande échelle pour évaluer les différences spécifiques au genre dans la SLA.
La générosité qu’ont témoignée les Canadiens à l’occasion du « Ice Bucket Challenge » a permis à une équipe de chercheurs dirigée par la Dre Melanie Woodin à l’Université de Toronto de démontrer qu’en ciblant spécifiquement les motoneurones supérieurs du cortex moteur (une région du cerveau qui est touchée par la SLA) d’une souris, il est possible de corriger le déséquilibre qui existe en faveur des signaux « de départ » et ainsi de retarder l’apparition des symptômes liés à la SLA. Ce travail a été soutenu par le programme de recherche de la Société canadienne de la SLA, en partenariat avec Brain Canada (par l’entremise du Fonds canadien de recherche sur le cerveau, avec l’appui de Santé Canada).
Enfin, une équipe de chercheurs dirigée par la Dre Christine Vande Velde de l’Université de Montréal a étudié les interactions d’une protéine appelée SOD1 avec les cellules d’une personne atteinte de SLA. Les mutations de la protéine SOD1 représentent la deuxième cause la plus courante de la forme héréditaire de la SLA. En utilisant un modèle de rat, les chercheurs ont découvert que l’interaction avec une protéine en particulier, appelée TRAF6, favorise l’agglomération toxique de la protéine SOD1 liée à la SLA. Il s’agit d’une autre pièce importante du casse-tête qui aidera les chercheurs à mieux comprendre les causes biologiques responsables de cette maladie.
Les chercheurs explorent une nouvelle stratégie de traitement contre une forme génétique de la SLA
Une étude préliminaire a démontré que des anticorps conçus pour cibler des protéines spécifiques dans le cerveau pourraient être utiles dans le traitement d’une forme génétique de la SLA.
Les anticorps sont des protéines produites par le système immunitaire pour protéger le corps contre des éléments étrangers, comme des bactéries et des virus, et qui adhèrent aux protéines touchées par des agents nocifs, déclenchant leur élimination et/ou leur destruction.
L’étude, qui a été récemment publiée dans la revue Neuron, se concentrait sur un anticorps destiné à cibler des protéines en particulier, appelées protéines dipeptides répétées, qui résultent de la mutation génétique la plus commune dans la SLA. Il a été démontré que ces protéines dipeptides répétées s’accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de SLA liée au gène C9ORF72, cependant, le rôle exact qu’elles jouent dans la maladie n’est pas encore clair.
En utilisant des cellules provenant de donneurs de sang âgés et en bonne santé, les chercheurs ont pu développer un anticorps capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, de se lier à des protéines cibles spécifiques dans le cerveau et, par conséquent, de réduire la toxicité ainsi que d’améliorer la survie chez la souris. L’équipe de chercheurs, basée aux États-Unis et en Suisse, qualifie cette étude de « preuve de concept », déclarant que les résultats prouvent que les protéines dipeptides répétées contribuent à la progression de la maladie et que des anticorps ciblant les protéines dipeptides répétées pourraient être développés davantage comme stratégie de traitement prometteuse pour les patients atteints de SLA avec des mutations du gène C9ORF72.
Un nouveau modèle animal utilise la lumière pour aider les chercheurs à mieux comprendre la SLA
Des scientifiques ont développé un modèle animal qui leur permet de contrôler expérimentalement l’agglomération de la protéine liée à la SLA, la TDP-43, en utilisant la lumière.
Les protéines qui s’agglutinent constituent une caractéristique propre à de nombreuses maladies neurodégénératives. Par exemple, dans presque tous les cas de SLA, la protéine TDP-43 a tendance à quitter le noyau du motoneurone, où elle se trouve normalement, et à s’amasser dans le cytoplasme. Cependant, on ne sait pas encore si ces amas contribuent à la progression de la maladie, sont le résultat de la dysfonction cellulaire ou jouent un rôle de protection.
Afin de mieux comprendre le rôle de la protéine TDP-43 dans la SLA, les chercheurs ont développé un modèle de SLA chez le poisson-zèbre avec une forme artificielle de la protéine TDP-43 qui répond à la stimulation de la lumière bleue en se déplaçant du noyau vers le cytoplasme, comme on le voit dans la SLA. Le poisson-zèbre est un très petit animal, d’une longueur d’environ seulement six centimètres, et constitue un excellent modèle pour étudier la SLA. Il devient adulte en quelques jours, ainsi, il est possible de mener rapidement des expériences en laboratoire. Il est également transparent, ce qui permet aux chercheurs d’utiliser des techniques comme la stimulation lumineuse décrite ci-dessus pour examiner son anatomie dans les moindres détails à l’aide d’un microscope.
Les résultats de cette étude japonaise ont été récemment publiés dans la revue Nature Communications. Ceux-ci ont démontré qu’une exposition prolongée à la lumière provoquait une agglutination de la protéine TDP-43 et conduisait à la diminution des neurones du poisson avec une diminution de l’innervation musculaire, c’est-à-dire le nombre de connexions entre les cellules nerveuses et les cellules musculaires. En fait, les données suggèrent que les amas de protéines TDP-43 dans le cytoplasme contribuent à la progression de la maladie chez cet animal.
Les chercheurs espèrent étendre ce travail pour inclure la recherche de petites molécules qui pourraient rétablir un équilibre normal au sein des motoneurones et pourraient un jour servir de traitement potentiel contre la SLA.
Le rôle du transport nucléocytoplasmique dans la SLA liée au gène C9ORF72
De nouvelles recherches menées aux États-Unis offrent un aperçu du transport nucléocytoplasmique perturbé dans la SLA liée au gène C9ORF72.
Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent qu’un processus de trafic cellulaire appelé transport nucléocytoplasmique est perturbé à la suite de mutations du gène C9ORF72. Le transport nucléocytoplasmique, essentiel à la survie cellulaire, permet l’échange de substances entre deux importants compartiments de la cellule, soit le noyau et le cytoplasme. Le ou les mécanismes de cette perturbation demeurent cependant incompris.
Une nouvelle étude, publiée dans la revue eLife, a révélé que la perturbation du transport nucléocytoplasmique peut être liée à certaines protéines en particulier, appelées protéines dipeptides répétées, qui sont produites dans les cellules à la suite de mutations du gène C9ORF72. Ces protéines interfèrent avec le « chargement des cargaisons » dans la région où les substances traversent normalement la membrane nucléaire. Les chercheurs ont également découvert que cette perturbation peut être inversée en ajoutant dans les cellules de l’ARN sain, une substance naturelle importante créée à partir de l’ADN. Cela suggère que les stratégies thérapeutiques utilisant de l’ARN peuvent aider à restaurer le trafic normal au sein des cellules.
Une étude distincte, publiée dans la revue Neuron, a exploré les effets en aval de la modification du transport nucléocytoplasmique. Les chercheurs ont identifié 126 protéines réparties différemment dans les cellules en raison du défaut de trafic lié à la SLA. On a démontré qu’une protéine appelée eRF1 influence à la fois la lecture de l’ARN, qui sert à fabriquer des protéines, et la dégradation de l’ARN toxique, qui est produit dans les cellules à la suite de mutations du gène C9ORF72. Les chercheurs espèrent que le fait de trouver un moyen de déclencher cette voie de dégradation pourrait s’avérer être une nouvelle avenue thérapeutique à explorer pour le traitement de la SLA.
Les astrocytes peuvent jouer un rôle de protecteur important dans les premiers stades de la SLA
Les données montrent que les astrocytes sont moins vulnérables à la toxicité associée aux amas de protéines TDP-43 et peuvent aider à protéger les motoneurones contre des dommages similaires.
Les astrocytes sont des cellules de soutien spécialisées situées dans le cerveau qui sont dotées d’un large éventail de fonctions et que l’on peut considérer comme des adjoints particuliers. La recherche sur la SLA s’est traditionnellement concentrée sur les motoneurones, car ce sont les cellules perdues au cours de la progression de la maladie, mais cette recherche démontre qu’il y a encore beaucoup à apprendre sur le rôle des astrocytes dans la SLA.
Pour en apprendre davantage, une équipe de chercheurs du Royaume-Uni et de Taïwan a développé un modèle de maladie spécifique aux cellules en collectant des cellules cutanées auprès de volontaires. Ces cellules cutanées ont été transformées en cellules souches qui ont ensuite été transformées en motoneurones ou en astrocytes. Cela a permis aux chercheurs d’étudier l’interaction entre les motoneurones et les astrocytes dans des conditions qui ressemblent étroitement à ce qui se passe chez l’être humain.
Dans cette étude, qui a été publiée récemment dans la revue Brain, les chercheurs ont exposé les deux types de cellules aux amas de protéines TDP-43 toxiques et a constaté que les amas se propagent plus facilement dans les motoneurones que dans les astrocytes. Les motoneurones étaient également plus susceptibles de mourir à la suite d’une exposition aux amas de protéines toxiques. Cependant, lorsque les chercheurs ont combiné des motoneurones qui avaient été exposés aux amas de protéines TDP-43 avec des astrocytes qui n’y avaient pas été exposés, ils ont constaté que cela réduisait le niveau de toxicité dans les motoneurones, suggérant que les astrocytes pouvaient avoir un effet protecteur. Les chercheurs pensent que la découverte d’un moyen d’exploiter les propriétés protectrices des astrocytes pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements.
