Des chercheurs identifient une autre pièce du casse-tête de la SLA
Une nouvelle étude fournit une confirmation supplémentaire que la réduction des niveaux d’une protéine appelée stathmin-2 (STMN2), causée par un dysfonctionnement de la TDP-43, contribue probablement à la progression de la SLA.
Environ 97 % des cas de SLA présentent des anomalies dans une protéine appelée TDP-43. Normalement, la TDP-43 se trouve dans le noyau d’une cellule (compartiment central où se trouve l’ADN); cependant, chez les personnes atteintes de la SLA, il se trouve souvent dans le cytoplasme (zone à l’extérieur du noyau) où il a tendance à former des amas, ou agrégats et n’est plus capable de fonctionner correctement.
Deux études de référence menées en 2019 (1,2) ont révélé que lorsque la quantité de TDP-43 fonctionnelle est diminuée dans les cellules, le niveau d’une autre protéine, la STMN2, est considérablement réduite. Les tissus des patients analysés par les chercheurs ont également montré que les niveaux de STMN2 sont plus faibles que prévu, spécifiquement dans les motoneurones.
Les résultats des études précédentes ont démontré une relation claire entre la TDP-43 et la STMN2, mais ont laissé les chercheurs incertains quant à savoir si la perte de STMN2 contribue directement à la progression de la maladie. Dans cette nouvelle , des chercheurs de l’Université de Washington ont cherché à répondre à cette question. En utilisant des techniques de génie génétique, les chercheurs ont développé des souris produisant des niveaux plus faibles de STMN2 ou étant incapables de produire entièrement la protéine.
Après avoir observé les souris, ils ont constaté qu’une réduction de STMN2, entraînait des déficiences fonctionnelles comme celles observées dans la SLA. Des analyses plus approfondies ont révélé que les déficiences fonctionnelles résultaient probablement des changements au niveau de la jonction neuromusculaire, l’endroit où les motoneurones se connectent aux fibres du muscle, ce qui est souvent considéré comme une caractéristique précoce de la pathologie de la SLA.
Ces résultats soutiennent l’idée qu’une réduction de STMN2 résultant d’un dysfonctionnement de la TDP-43 contribue à la SLA et suggèrent que les méthodes visant à préserver les niveaux de STMN2 dans les motoneurones peuvent avoir un avantage thérapeutique chez les personnes atteintes de la SLA. Un traitement expérimental actuellement en développement par QurAlis, appelé , vise justement à faire cela. QRL-201 est une thérapie génétique ciblant la STMN2 qui devrait faire l’objet d’essais cliniques plus tard cette année. Le potentiel de la STMN2 en tant que biomarqueur pour la SLA est également exploré par Dr Vincent Picher-Martel, le récipiendaire de la bourse de recherche clinique de la Société canadienne de la SLA de 2021. Vous pouvez en lire plus sur son étude ici.
Premières études explorant le potentiel d’un médicament pour la tension artérielle comme traitement de la SLA
Des études pré-cliniques dans un modèle animal suggèrent que la térazosine, un médicament approuvé pour l’hypertension artérielle, pourrait être prometteur comme un traitement de la SLA.
Des études antérieures ont indiqué que l’augmentation du métabolisme (appelée hypermétabolisme) est une caractéristique courante de la SLA et peut être associée à une perte de poids, qui est souvent liée à un pronostic plus défavorable. Une protéine importante liée aux voies métaboliques du corps est la phosphoglycérate kinase 1 (PGK1). Il a été démontré que l’activité de cette protéine est affectée dans divers modèles de la SLA.
La térazosine est un médicament oral approuvé pour traiter l’hypertension artérielle et l’hypertrophie de la prostate, connu pour agir sur la PGK1. Il a déjà été démontré que la térazosine avait un effet neuroprotecteur dans des modèles d’accident vasculaire cérébral, d’amyotrophie spinale (SMA) et de la maladie de Parkinson, ce qui a amené les chercheurs à se demander si cet effet neuroprotecteur pouvait également se traduire par la SLA.
Dans cette , les chercheurs ont examiné les effets de la térazosine dans des modèles cellulaires de poisson zèbre et de souris de la SLA. Ils ont découvert que le traitement à la térazosine améliorait la santé des motoneurones chez le poisson zèbre, retardait la progression de la maladie et augmentait la survie chez la souris, et protégeait contre la mort cellulaire induite par le stress oxydatif dans des modèles de culture en laboratoire. Les chercheurs pensent que les effets neuroprotecteurs de la térazosine sont liés à son impact sur une voie métabolique spécifique, appelée glycolyse, ainsi que sur un autre processus cellulaire fréquemment lié à la SLA, appelé formation de granules de stress.
Bien que ces résultats soient prometteurs, des essais cliniques humains seront nécessaires pour évaluer si la térazosine peut avoir un effet thérapeutique positif sur les personnes atteintes de SLA. L’équipe de recherche prévoit de mener une petite au Royaume-Uni, où 50 participants invités seront suivis pour examiner l’effet que la térazosine a sur quelques indicateurs clés de la progression de la maladie. En cas de réussite, l’équipe espère faire passer la térazosine à un essai clinique complet.
Exploiter la puissance de l’intelligence artificielle (IA) pour aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques
À l’aide d’une plateforme de découverte alimentée par l’IA, appelé PandaOmics, les chercheurs ont analysé d’énormes ensembles de données d’informations sur les patients pour découvrir de nouveaux gènes liés à la SLA, qui pourraient servir de cibles potentielles pour de futurs traitements.
On estime que les quatre principaux gènes associés à la SLA (SOD1, TARDBP, C9ORF72 et FUS) comptent seulement pour environ 50 % des cas de SLA avec des antécédents familiaux (appelés SLA familiale) et 5 % des cas sporadiques. Cela signifie qu’une grande partie de la base génétique de la SLA reste à découvrir.
Dans le cadre d’une collaboration avec Insilco Medicine et Answer ALS, une équipe de chercheurs a entrepris d’identifier des gènes supplémentaires qui pourraient contribuer aux mécanismes pathogènes de la SLA. Pour ce faire, l’équipe des échantillons de tissus post-mortem provenant de 237 patients et 91 sujets sains, ainsi que des motoneurones dérivés provenant de 135 patients et 31 sujets sains.
Avec un tel ensemble de données, les chercheurs se sont tournés vers la plateforme de découverte alimentée par l’IA, PandaOmics, produisant une liste de 28 gènes prédits comme étant liés à la SLA, dont 17 ont été considérés comme des « cibles de haute confiance » et 11 comme de « nouvelles cibles thérapeutiques ».
Pour valider ces résultats, les chercheurs ont examiné les effets de gènes des prédits chez les drosophiles (mouches à fruits) porteuses de mutations du gène C9ORF72, la cause génétique la plus courante de la SLA. Sans intervention, ces mouches connaîtront une neurodégénérescence qui entraînera des altérations de la forme et de la fonction des yeux. Sur les 28 gènes cibles identifiés, 26 ont été examinés dans les drosophiles (mouches à fruit) et 18 ont réduit la neurodégénérescence oculaire lorsqu’ils ont été supprimés, suggérant que ces gènes (dont 8 n’ayant pas été déclaré auparavant) pourraient servir de cibles potentielles pour les futurs traitements de la SLA. D’autres études sont requises afin de déterminer le rôle exact que ces nouveaux gènes identifiés peuvent jouer dans la SLA.
Ces travaux mettent en évidence la puissance de la technologie de l’IA pour aider les chercheurs à mieux comprendre la biologie de la SLA. Identifier des traitements cibles prometteurs est la première étape dans le développement thérapeutique et la technologie IA pourrait aider les chercheurs à faire cela beaucoup plus rapidement que les méthodes conventionnelles.
Nouvelles connaissances sur les processus cellulaires pouvant être affectés aux premiers stades de la maladie
Les altérations de NOVA1, une protéine impliquée dans un processus cellulaire important appelé épissage alternatif, peuvent contribuer au dysfonctionnement précoce de la SLA.
Depuis qu’il a été identifié pour la première fois en 2006, les chercheurs soupçonnent que la TDP-43 est un morceau important du casse-tête de la biologie de la SLA. Dans presque tous les cas de SLA, une accumulation caractéristique d’amas anormaux de TDP-43 peut être observée dans les motoneurones, à un stade avancé de leur dégénérescence. Cependant, ce qui se passe avant que le dysfonctionnement de la TDP-43 ne se produise est encore inconnu.
Dans cette étude, les chercheurs ont tenté de mieux comprendre les changements se produisant tôt dans les cellules et pouvant contribuer à la SLA, en se concentrant particulièrement sur un processus lié à la formation de protéine appelé épissage alternatif.
L’ADN porte le code maître des instructions génétiques pour tous les processus qui se déroulent dans le corps. Lorsque l’ADN est « lu », une autre molécule génétique est créée, appelé ARN, de laquelle les protéines sont fabriquées. L’épissage alternatif permet d’ajouter ou de retirer certaines sections de la molécule d’ARN, ce qui peut améliorer, réduire ou modifier la fonction de la protéine résultante. Parfois, ce processus complexe peut mal tourner, entraînant la création de protéines inhabituelles ou toxiques contribuant à la maladie.
En utilisant les motoneurones dérivés des patients atteints de SLA, les chercheurs ont analysé les changements dans le réseau des protéines de liaison à l’ARN qui régulent l’épissage alternatif, avant que le dysfonctionnement de TDP-43 ne se produise. La fonction d’une protéine en particulier, appelée NOVA1, semble avoir été perturbée très tôt, influençant de manière significative les modèles d’épissage alternatif.
Les résultats de cette étude suggèrent que les altérations des protéines de liaison à l’ARN, telles que la NOVA1, peuvent perturber l’épissage alternatif dans les cellules et contribuer à la SLA. De plus, ces changements se produisent probablement très tôt avant le dysfonctionnement de la TDP-43. Bien que d’autres études soient nécessaires pour déterminer exactement comment ces changements conduisent à la mort des motoneurones, ce travail ouvre de nouvelles voies à explorer lors du développement de stratégies thérapeutiques visant à traiter la maladie à ses premiers stades.
Progrès dans l’identification d’un nouveau biomarqueur pour la SLA
Les chercheurs ont identifié une substance présente dans le sang qui semble être élevée chez les personnes atteintes de la SLA.
Il existe un besoin non satisfait de biomarqueurs peu coûteux, non-invasifs et précis dans les maladies neurodégénératives comme la SLA. Les biomarqueurs sont des mesures biologiques qui peuvent être utilisées pour comprendre les processus en temps réel qui se produisent dans le corps. Par exemple, le taux de cholestérol dans le sang est un biomarqueur du risque de maladie cardiaque et est utilisé comme indicateur de la réponse d’une personne aux médicaments hypocholestérolémiants. Il est urgent de disposer de biomarqueurs validés pour aider les cliniciens à diagnostiquer la SLA, à suivre la progression de la maladie et à mesurer la réponse aux traitements.
Des études antérieures ont montré que des niveaux élevés d’une substance appelé tau phosphorylée à la thréonine 181 (p-tau181) dans le sang et dans le liquide céphalorachidien (LCR) est un marqueur de la maladie d’Alzheimer (MA). En étudiant ces résultats, les chercheurs ont découvert par inadvertance des niveaux de p-tau181 plus élevés que prévu chez 11 patients atteints de SLA.
Dans cette , les chercheurs développent leur observation préliminaire pour déterminer si la p-tau181 peut également servir de marqueur de la SLA. L’équipe a analysé des échantillons de sang et de LCR provenant de 130 patients atteints de la SLA, 89 patients atteints de MA et 33 sujets sains. Ils ont constaté que, contrairement à la MA où la p-tau181 était élevée autant dans les échantillons de sang que de LCR, chez les patients atteints de SLA, les niveaux de p-tau181 n’étaient élevés que dans le sang. En fait, les niveaux de p-tau181 dans le LCR étaient constamment faibles chez les patients atteints de la SLA.
D’autres analyses d’échantillons de tissus de patient ont révélé que les niveaux élevés de p-tau181 dans le sang des patients atteints de SLA étaient probablement une réponse au dysfonctionnement des motoneurones inférieur. Les motoneurones supérieurs proviennent du cerveau et transmettent les signaux de mouvement volontaire du cerveau vers la moelle épinière. Les motoneurones inférieurs, quant à eux, proviennent de la moelle épinière et transmettent ces signaux de la moelle épinière aux muscles. Ces résultats suggèrent que les niveaux de p-tau181 dans le sang pourraient servir de nouveau biomarqueur pour le dysfonctionnement des motoneurones inférieurs dans la SLA.
Les chercheurs notent certaines limites à ce travail et ajoutent que des études supplémentaires avec des échantillons de plus grande taille sont nécessaires pour valider ces résultats. Cependant, ces données suggèrent que la p-tau181 pourrait représenter un biomarqueur peu invasif de la SLA qui pourrait un jour être utilisé pour aider à soutenir un diagnostic plus précoce, informer sur la prise en charge de la maladie et évaluer l’efficacité de traitements émergents testés dans les essais cliniques.
