Pour vous présenter les dernières nouvelles concernant les progrès réalisés en matière de recherches, le Programme de recherche de la Société canadienne de la SLA résume régulièrement, pendant l’année, les découvertes qu’elle considère comme étant les plus importantes. La présente mise à jour est la première pour 2019.
Les chercheurs identifient un nouveau biomarqueur potentiel et une cible médicamenteuse pour la SLA
Saviez-vous qu’il y a une protéine reconnue comme étant touchée dans 97 % de tous les cas de SLA? Cette statistique a incité les chercheurs à faire enquête sur la protéine TDP-43 pour en savoir plus long sur ses interactions au sein des cellules et sur les façons dont ces interactions pourraient contribuer à la maladie. Par conséquent, deux groupes de recherche ont indépendamment identifié la protéine STMN2 et déterminé qu’elle joue un rôle dans la SLA. Ces deux groupes ont publié leurs conclusions dans le numéro de février 2019 de Nature Neuroscience.
- Dans la première étude, menée par des chercheurs de l’Université Harvard , les scientifiques ont utilisé des motoneurones dérivés de cellules souches pour examiner ce qui arrive lorsque la protéine TDP-43 s’agrège et n’est plus en mesure de bien fonctionner, comme dans la majorité des cas de SLA. Les chercheurs ont analysé diverses interactions au sein des cellules. Toutefois, l’une d’entre elles s’est particulièrement démarquée. Ils ont déterminé que, lorsque la quantité de TDP-43 fonctionnelle est réduite, la quantité d’une autre protéine, STMN2, diminue aussi considérablement. La protéine STMN2 est reconnue pour le rôle qu’elle joue dans la croissance et la réparation des motoneurones.
- Dans la deuxième étude, effectuée par une équipe de la University of California at San Diego, les chercheurs ont analysé les tissus des patients et déterminé que les niveaux de STMN2 étaient moins élevés que prévu dans les motoneurones allant du cerveau à la colonne vertébrale chez les personnes atteintes de SLA et sans antécédents familiaux de cette maladie. Utilisant aussi des motoneurones dérivés de cellules souches, ces chercheurs ont tenté de déterminer si la quantité accrue de STMN2 pouvait contribuer au rétablissement de la santé des motoneurones et découvert que c’était effectivement le cas.
Ensemble, ces études suggèrent que STMN2 pourrait représenter un nouveau biomarqueur potentiel pour la SLA, ce qui est important pour des diagnostics plus précoces et exacts. De plus, des médicaments conçus pour rétablir les niveaux naturels de STMN2 dans les cellules représentent une nouvelle piste de traitements à explorer.
Façons dont l’intelligence artificielle aide les chercheurs à mieux comprendre la SLA
On dit souvent que la SLA est hétérogène, vu que le parcours de chaque personne est différent. En effet, chez les personnes atteintes de cette maladie, il peut y avoir des différences au chapitre de la façon dont la maladie se manifeste, de l’âge auquel elle fait son apparition, de son taux de progression et de ses symptômes. En raison de l’hétérogénéité de la SLA, c’est très important, pour la planification et l’interprétation des essais cliniques, ainsi que pour la prestation de soins cliniques, de stratifier ou de regrouper les patients en sous-populations. Une meilleure formation de sous-groupes pourrait considérablement réduire le nombre de patients requis pour un essai clinique sur la SLA, améliorer la sélection de patients et même fournir un meilleur pronostic aux personnes atteintes de cette maladie.
En 2015, le défi de stratification SLA DREAM Prize4Life s’est attaché à déterminer si une approche de crowdsourcing (approvisionnement par la foule) pouvait aider les chercheurs à mieux stratifier ou regrouper les patients. Ce défi a utilisé les données cliniques tirées de bases de données à accès libre et réuni 31 équipes de chercheurs des quatre coins du globe, qui ont fait appel à des approches statistiques et à l’apprentissage machine pour créer des sous-groupes pertinents de patients. Dans le cadre d’une étude publiée en janvier 2019, les chercheurs ont analysé les résultats du défi de stratification SLA DREAM Prize4Life et conçu une nouvelle méthode visant à intégrer les sous-groupes de patients identifiés par les diverses équipes, ce qui produirait des sous-groupes de patients homogènes et pertinents sur le plan clinique. Selon les chercheurs, la méthode de regroupement identifiée ici aurait pu seulement se concrétiser à l’aide d’une approche de crowdsourcing d’envergure, mettant ainsi en lumière la puissance de l’intelligence artificielle pour accroître notre compréhension de la SLA. Les chercheurs croient que la catégorisation des patients à l’aide des sous-groupes identifiés dans l’étude favorisera les progrès des essais cliniques, des soins cliniques et des traitements personnalisés.
Est-ce qu’un médicament approuvé pour l’hépatite pourrait être utilisé pour traiter la SLA?
Les protéines, substances responsables de presque toutes les fonctions cellulaires, consistent dans de longues chaînes d’unités plus petites, appelées acides aminés. Ces longues chaînes doivent se replier en une forme tridimensionnelle adéquate pour que la protéine s’acquitte des fonctions prévues au sein d’une cellule. Quand la protéine ne se replie pas dans la bonne forme, le résultat peut être nocif. On croit que c’est le cas de SOD1, une protéine associée à la SLA qui est reconnue pour ne pas se replier adéquatement et s’agréger dans les cellules.
Des études antérieures suggèrent qu’un acide aminé particulier, appelé tryptophane 32, pourrait être responsable du mauvais repliement de SOD1. Dans le cadre d’une étude qui sera publiée en avril 2019, des chercheurs de l’Université de l’Alberta ont tenté, à l’aide de simulations informatiques, d’identifier un médicament qui serait en mesure d’interagir avec cet acide aminé rebelle et, ils l’espéraient, d’amoindrir la toxicité de SOD1. Après avoir affiné la liste de médicaments, les chercheurs ont retenu la telbivudine à titre de candidate principale. La telbivudine est actuellement approuvée pour traiter les infections d’hépatite B.
Passant des simulations informatiques à un environnement tangible, les chercheurs ont évalué l’efficacité de la telbivudine à l’aide d’un modèle animal de la SLA (poisson-zèbre modifié pour être porteur d’un gène SOD1 responsable de la maladie) et découvert que ce médicament réduisait la perte de motoneurones. Les chercheurs précisent que ces conclusions doivent être validées davantage à l’aide de modèles murins de la SLA, mais ils considèrent les résultats préliminaires comme étant prometteurs et suggèrent que des traitements ciblant cette région spécifique de SOD1 pourraient réduire la toxicité et ralentir la progression de la maladie.
Des découvertes liées à la réponse immunitaire du corps ouvrent la voie à de nouveaux traitements pour la SLA
Des chercheurs de l’Université Laval et du Centre de recherche CERVO ont généré un anticorps spécialisé, appelé anticorps monochaîne, qui contribue à rectifier un comportement anormal de TDP-43, protéine touchée dans presque tous les cas de SLA. Les anticorps sont des protéines qui sont produites par le système immunitaire pour protéger le corps contre des éléments étrangers, comme des bactéries et des virus, et qui adhèrent aux protéines touchées par des agents nocifs, déclenchant leur élimination et/ou leur destruction. Toutefois, les anticorps sont aussi des outils communément utilisés en laboratoire. Par exemple, ils peuvent être conçus pour adhérer à des protéines particulières dans les cellules pour permettre aux chercheurs de visualiser où se trouve la protéine cible dans la cellule et déterminer sa quantité.
Dans le cadre d’une étude publiée en février 2019, les chercheurs ont voulu exploiter la puissance des anticorps monochaîne pour combattre la SLA et en ont développé un qui pourrait cibler particulièrement la protéine TDP-43. Pour tester l’efficacité de l’anticorps, les chercheurs ont inséré le matériel génétique qui détermine la production de l’anticorps dans un virus, qui a ensuite été injecté dans le canal rachidien de souris atteintes de la SLA. Cela a permis aux anticorps monochaîne de se développer à l’intérieur des cellules, où se trouve la protéine TDP-43, et d’avoir plus d’effets que les anticorps traditionnels, qui ne peuvent généralement pas franchir la barrière extérieure des cellules. Les résultats ont démontré que, lorsque les souris étaient traitées avec l’anticorps, le nombre d’agrégats toxiques de TDP-43 dans les cellules diminuait et que les souris démontraient des fonctions cognitives et motrices accrues par rapport au groupe de contrôle (c.-à-d. des souris atteintes de SLA qui n’avaient pas été traitées avec l’anticorps). Les résultats de cette étude préclinique appuient le développement futur de techniques d’immunothérapie pour le traitement de la SLA.
Résultats positifs d’études précliniques sur la thérapie génique pour traiter la SLA et la DFT
Des chercheurs de uniQure, entreprise biopharmaceutique établie à Amsterdam, ont publié deux études de preuve de concept démontrant l’efficacité potentielle d’une technique de thérapie génique pour traiter deux maladies neurodégénératives connexes. Les mutations d’un gène appelé C9ORF72 représentent la cause génétique la plus courante de la SLA et de la démence frontotemporale (DFT). Deux substances, communément appelées ARN répétitifs et répétitions dipeptidiques, sont produites dans les cellules à la suite de ces mutations. On pense que ces substances contribuent à la toxicité cellulaire qui engendre la maladie.
- Dans la première étude, les chercheurs ont développé des substances appelées microARN pour les adhérer aux ARN répétitifs et réduire la toxicité des cellules à l’aide d’un processus d’inactivation. En laboratoire, les chercheurs ont ajouté les microARN aux cellules humaines pour les rendre porteuses du gène C9ORF72 responsable de la maladie et constaté que les microARN étaient en mesure d’adhérer aux ARN répétitifs.
- Dans la deuxième étude, les chercheurs ont démontré que le processus d’inactivation était également efficace dans les neurones dérivés des cellules souches d’un patient atteint de DFT et d’un modèle murin de SLA (c.-à-d. une souris qui avait été génétiquement modifiée pour être porteuse du gène C9ORF72 responsable de la maladie). Ensemble, ces études précliniques fournissent des preuves que la thérapie génique pourrait représenter une stratégie de traitement fructueuse pour les cas de SLA et de DFT liés au gène C9ORF72, en réduisant la quantité de substances toxiques produites dans les cellules à la suite de la mutation.
Les entreprises pharmaceutiques Biogen et Ionis ont entamé la phase 1 des essais cliniques d’oligonucléotides antisens (un type de thérapie génique) pour les cas de SLA liés à SOD1 et à C9ORF72. Les résultats des études précliniques susmentionnées nous incitent encore plus à espérer des dénouements positifs.
